Orencia L 250 Mg Solução Injetável - Orencia

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Orencia L 250 Mg Solução Injetável
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Informações
O abatacepte, um modulador seletivo da co-estimulação, inibe a ativação da célula T (linfócito T) ligando-se ao CD80 e CD86, dessa forma bloqueando a interação com CD28. Esta interação fornece um sinal co-estimulante necessário para a ativação completa dos linfócitos T. Linfócitos T ativados são envolvidos na patogênese da artrite reumatóide (AR) e são encontrados na sinóvia de pacientes com AR. In vitro, o abatacepte diminui a proliferação da célula T e inibe a produção das citocinas fator de necrose tumoral alfa (TNFa), interferon-? e interleucina-2. Em um modelo de artrite induzido por colágeno no rato, o abatacepte suprime a inflamação, diminui a produção de anticorpo anticolágeno e reduz a produção de interferon-? antígeno-específica. A relação entre estes marcadores de resposta biológica e os mecanismos pelos quais o Orencia exerce seus efeitos na AR é desconhecida. Farmacodinâmica Em estudos clínicos com Orencia usando doses aproximadas de 10 mg/kg, foram observadas diminuições em: níveis séricos de receptor de interleucina-2 solúvel, interleucina-6 sérica, fator reumatóide, proteína-c reativa(PCR), metaloproteinase-3 e no fator de necrose tumoral alfa (TNFa). Essas alterações são consistentes com o mecanismo de ação desse modulador seletivo da co-estimulação. A relação entre estes marcadores de resposta biológica e os mecanismos pelos quais o Orencia exerce seus efeitos na AR é desconhecida. Farmacocinética A farmacocinética do abatacepte foi estudada em indivíduos adultos sadios após uma única infusão intravenosa de 10 mg/kg e em pacientes com AR após múltiplas infusões intravenosas de 10 mg/kg (veja a Tabela 1). Tabela 1: Parâmetros Farmacocinéticos (Média, Variação) em Indivíduos Saudáveis e Pacientes com AR Após Infusão(ões) Intravenosa(s) de 10 mg/kg Parâmetro PK Indivíduos Sadios (Após 10 mg/kg de dose única) n=13 Pacientes com AR (Após doses múltiplas de 10 mg/kga) n=14 Concentração de Pico (Cmax) [mcg/mL] 292 (175-427) 295 (171-398) Meia-vida terminal (t1/2) [dias] 16,7 (12-23) 13,1 (8-25) Clearance sistêmico (CL) [mL/h/kg] 0,23 (0,16-0,30) 0,22 (0,13-0,47) Volume de distribuição (Vss) [L/kg] 0,09 (0,06-0,13) 0,07 (0,02-0,13) a Infusões intravenosas múltiplas foram administradas nos dias 1, 15, 30 e em seguida mensalmente. A farmacocinética do abatacepte em pacientes com AR e em pacientes sadios pareceu ser comparável. Em pacientes com AR, após infusões intravenosas múltiplas, a farmacocinética do abatacepte mostrou aumentos proporcionais de Cmax e AUC com a variação da dose de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A 10 mg/kg, a concentração sérica pareceu atingir um estado de equilíbrio no dia 60 com uma concentração de vale (variação) média de 24 (1-66) mcg/mL. Nenhum acúmulo sistêmico de abatacepte ocorreu por ocasião da continuação do tratamento repetido com 10 mg/kg em intervalos mensais em pacientes com AR. As análises farmacocinéticas da população em pacientes com AR revelou que havia uma tendência em relação a um clearance mais elevado de abatacepte com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance. Metotrexato (MTX) concomitante, anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), corticosteróides e agentes bloqueadores de TNF não influenciaram o clearance do abatacepte. A farmacocinética do abatacepte não foi estudada em crianças e adolescentes. Nenhum estudo formal foi conduzido para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do abatacepte.

Indicações
Orencia é indicado para a redução dos sinais e sintomas, indução de resposta clínica maior, inibição da progressão do dano estrutural e melhora da função física em pacientes adultos com artrite reumatóide de atividade moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada a uma ou mais drogas anti-reumáticas modificadoras de doença (DMARDs), como metotrexato ou antagonistas de TNF. Orencia pode ser usado como monoterapia ou em combinação com DMARDs orais, como metotrexato. Orencia não deve ser administrado concomitantemente com antagonistas de TNF ou anakinra.

Contra Indicações
Orencia não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a abatacepte ou quaisquer de seus componentes.

Advertências
Uso Concomitante com Antagonistas do TNF Em estudos clínicos controlados, os pacientes que recebem terapia concomitante de Orencia e antagonista do TNF apresentaram mais infecções (63%) e infecções sérias (4,4%) em comparação aos pacientes tratados apenas com antagonistas do TNF (43% e 0,8%, respectivamente) (ver: REAÇÕES ADVERSAS: Infecções). Esses estudos não conseguiram demonstrar um importante aprimoramento da eficácia com a administração concomitante de Orencia com antagonista do TNF; portanto, a terapia concomitante com Orencia e um antagonista do TNF não é recomendada. Ao fazer a transição da terapia com antagonista do TNF para a terapia com Orencia, os pacientes devem ser monitorados para sinais de infecção. PRECAUÇÕES Hipersensibilidade Dos 2688 pacientes tratados com Orencia em estudos clínicos, houve dois casos de anafilaxia ou reações anafilactóides. Outros eventos possivelmente associados à hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispnéia, ocorreram em menos de 0,9% dos pacientes tratados com Orencia. Medidas apropriadas de suporte médico para o tratamento de reações de hipersensibilidade devem estar disponíveis para uso no caso de uma reação (veja REAÇÕES ADVERSAS: Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade). Infecções Os médicos devem tomar cuidado ao considerar o uso de Orencia em pacientes com infecções recorrentes, condições subjacentes que podem predispô-los a infecções ou infecções crônicas, latentes ou localizadas. Pacientes que desenvolveram uma nova infecção durante o tratamento com Orencia devem ser cuidadosamente monitorados. A administração de Orencia deve ser descontinuada se um paciente desenvolver uma infecção séria (veja REAÇÕES ADVERSAS: Infecções). Uma taxa mais elevada de infecções sérias foi observada em pacientes tratados com antagonistas concomitantes do TNF e Orencia (veja ADEVERTÊNCIAS: Uso Concomitante com Antagonistas do TNF). Antes de iniciar terapias imunomoduladoras, inclusive com Orencia, os pacientes devem ser selecionados para infecção de tuberculose latente com um teste cutâneo com tuberculina. Orencia não foi estudado em pacientes com tuberculose positiva na seleção, e a segurança de Orencia em pessoas com tuberculose latente é desconhecida. Pacientes positivos na seleção para tuberculose devem ser tratados com a prática médica padrão antes da terapia com Orencia. Teste de glicose sérica Os sistemas de monitoramento de glicose baseados na glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ) podem reagir com a maltose presente no Orencia, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Pacientes que necessitam de monitoramento de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose (ver: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Interação com testes laboratoriais). Imunizações Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com Orencia ou em 3 meses de sua descontinuação. Nenhum dado está disponível sobre a transmissão secundária da infecção por pessoas que recebem vacinas vivas a pacientes que recebem Orencia. A eficácia da vacinação em pacientes que recebem Orencia não é conhecida. Com base neste mecanismo de ação, Orencia pode distorcer a eficácia de algumas imunizações. Uso em Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) Pacientes com DPOC tratados com Orencia desenvolveram eventos adversos de forma mais freqüente do que aqueles tratados com placebo, incluindo exacerbações da DPOC, tosse, ronco e dispnéia. O uso de Orencia em pacientes com artrite reumatóide e DPOC deve ser feito com cuidado e esses pacientes devem ser monitorados em relação à piora de sua condição respiratória (veja REAÇÕES ADVERSAS: Reações Adversas em Pacientes com DPOC). Imunossupressão Existe a possibilidade de drogas que inibem a ativação da célula T, incluindo Orencia, afetarem as defesas do hospedeiro contra infecções e malignidades uma vez que as células T mediam respostas imunocelulares. O impacto do tratamento com Orencia no desenvolvimento e curso das malignidades não está totalmente compreendido (veja REAÇÕES ADVERSAS: Malignidades). Em estudos clínicos, uma maior taxa de infecções foi observada em pacientes tratados com Orencia em comparação ao placebo (veja REAÇÕES ADVERSAS: Infecções).

Uso Na Gravidez
Constatou-se que o abatacepte não é teratogênico em camundongos com doses de até 300 mg/kg e em ratos e coelhos com doses de até 200 mg/kg diariamente (29 vezes a dose humana de 10 mg/kg com base na AUC em ratos e coelhos). Os ratos tratados com abatacepte a cada três dias durante o início da gestação até o período de lactação não mostraram efeitos adversos na prole em doses de até 45 mg/kg (3 vezes a dose humana de 10 mg/kg com base na AUC). A uma dose de 200 mg/kg (11 vezes a dose humana de 10 mg/kg com base na AUC), as alterações da função imune consistiam em um aumento de 9 vezes na resposta do anticorpo dependente da célula T em filhotes fêmeas e inflamação da tireóide em um filhote fêmea dos 10 machos e 10 fêmeas avaliados. Não foi determinado se esses achados indicam um risco para o desenvolvimento de doenças autoimunes em humanos expostos in utero ao abatacepte. abatacepte demonstrou atravessar a placenta. Como os estudos de reprodução em animais nem sempre são indicativos da resposta humana, Orencia deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário. Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Lactação O abatacepte demonstrou estar presente no leite do rato. Não se sabe se o abatacepte é excretado no leite humano ou absorvido sistematicamente após a ingestão. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, e como o potencial de reações adversas sérias do Orencia em lactentes, incluindo possivelmente efeitos no desenvolvimento do sistema imune, deve-se tomar uma decisão de interromper a amamentação ou interromper a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Interações Medicamentosas
Estudos sobre interação medicamentosa não foram realizados com Orencia. As análises farmacocinéticas da população revelaram que MTX, AINEs, corticosteróides e agentes bloqueadores do TNF não influenciaram a eliminação do abatacepte (veja Farmacocinética). A maioria dos pacientes em estudos clínicos da AR recebeu um ou mais dos seguintes medicamentos concomitantes com Orencia : MTX, AINEs, corticosteróides, agentes bloqueadores do TNF, azatioprina, cloroquina, ouro, hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina e anakinra. A administração concomitante de um antagonista do TNF com Orencia está associada a um risco elevado de infecções sérias e nenhuma eficácia adicional significativa sobre o uso de antagonistas do TNF isoladamente. A terapia concomitante de Orencia e antagonistas do TNF não é recomendada (veja ADVERTÊNCIAS: Uso Concomitante com Antagonistas do TNF). Não há experiência suficiente para avaliar a segurança e a eficácia de Orencia administrado concomitantemente com anakinra e portanto seu uso não é recomendado. Orencia foi estudado em combinação com agentes que depletam a contagem de linfócitos. Tal combinação poderia potencializar os eventos de Orencia sobre o sistema imune (veja PRECAUÇÕES: Imunossupressão). Interação com testes laboratoriais Teste de glicose sérica Drogas parenterais contendo maltose podem interferir com a leitura do monitor de glicose sanguínea que são utilizados nos testes com glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ). O sistema de monitoração de glicose baseada na GDH-PQQ pode reagir com a maltose presente no Orencia, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Quando receber Orencia, pacientes que necessitam de monitoração de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose, como aqueles testes baseados em glicose desidrogenase nicotina adenina dinucleotídeo (GDH-NAD) glicose oxidase, glicose oxigenase.

Reações Adversas
Geral As reações adversas mais sérias foram infecções sérias e malignidade. Os eventos adversos relatados mais comumente (ocorrendo em >=10% dos pacientes tratados com Orencia) foram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, nasofaringite e náusea. Os eventos adversos que mais freqüentemente resultaram em intervenção clínica (interrupção ou descontinuação de Orencia) foram devido à infecção. As infecções relatadas com mais freqüência que resultaram na interrupção da dose foram infecção do trato respiratório superior (1,0%), bronquite (0,7%), e herpes zóster (0,7%). As infecções mais freqüentes que resultaram em descontinuação foram pneumonia (0,2%), infecção localizada (0,2%) e bronquite (0,1%). Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas e controladas, as taxas de reação adversa observada em estudos clínicos de uma droga não podem ser diretamente comparados às taxas dos estudos clínicos de uma outra droga e podem não predizer as taxas observadas em uma população maior de pacientes na prática clínica. Os dados descritos aqui refletem a exposição do Orencia em pacientes com AR ativa em estudos controlados por placebo (1955 pacientes com Orencia, 989 com placebo). Os estudos continham um período duplo-cego, controlado por placebo de 6 meses (258 pacientes com Orencia, 133 com placebo) ou 1 ano (1697 pacientes co Orencia, 856 com placebo). Um subconjunto desses pacientes recebeu terapia concomitante com DMARD biológico, como um agente bloqueador do TNF (204 pacientes com Orencia, 134 com placebo). Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, foram relatadas infecções em 54% dos pacientes tratados com Orencia e 48% do pacientes tratados com placebo. As infecções mais comumente relatadas (em 5-13% dos pacientes) foram infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite, infecção do trato urinário, gripe e bronquite. Outras infecções relatadas em menos de 5% dos pacientes em uma freqüência mais elevada (>0,5%) com Orencia em comparação ao placebo, foram rinite, herpes simplex e pneumonia (veja PRECAUÇÕES: Infecções). Infecções sérias foram relatadas em 3,0% dos pacientes tratados com Orencia e 1,9% dos pacientes tratados com placebo. As infecções sérias mais comuns (0,2-0,5%) relatadas com Orencia foram pneumonia, celulite, infecção do trato urinário, bronquite, diverticulite e pielonefrite aguda (veja PRECAUÇÕES: Infecções). Malignidades Nas partes controladas por placebo dos estudos clínicos (1955 pacientes tratados com Orencia na média de 12 meses), as freqüências gerais de malignidades foram semelhantes nos pacientes tratados com Orencia e com placebo (1,3% e 1,1%, respectivamente). No entanto, mais casos de câncer de pulmão foram observados em pacientes tratados com Orencia (4, 0,2%) do que em pacientes tratados com placebo (0). Nos estudos clínicos com Orencia cumulativo (controlado por placebo e não controlado, aberto) um total de 8 casos de câncer de pulmão (0,21 casos por 100 paciente-anos) e 4 linfomas (0,10 casos por 100 paciente-anos) foram observados em 2688 pacientes (3827 paciente-anos). A taxa observada para linfoma é aproximadamente 3,5 vezes maior do que a esperada em uma população de idade e sexo correspondente, com base no Banco de Dados dos Resultados Finais, de Vigilância e Farmacologia. Pacientes com AR, especialmente aqueles com doença altamente ativa, apresentam um maior risco de desenvolver linfoma. Outras malignidades incluíam cânceres de pele, de mama, do duto biliar, de bexiga, cervical, endometrial, linfoma, melanoma, síndrome mielodisplásica, ovariano, de próstata, renal, da tireóide e de útero (veja PRECAUÇÕES: Imunossupressão). A possível função de Orencia no desenvolvimento de malignidades em humanos é desconhecida. Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade Eventos agudos relacionados à infusão (reações adversas que ocorrem em 1 hora do início da infusão) nos Estudos III (AIM), IV (ATTAIN) e V (ASSURE) foram mais comuns nos pacientes tratados com Orencia do que nos pacientes tratados com placebo (9% para Orencia, 6% para placebo). Os eventos relatados com mais freqüência (1-2%) foram tontura, dor de cabeça e hipertensão. Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em >0,1% e =1% dos pacientes tratados com Orencia incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão, aumento da pressão arterial e dispnéia; outros sintomas incluíam náusea, vermelhidão, urticária, tosse, hipersensibilidade, prurido, erupção e respiração ruidosa. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Menos de 1% dos pacientes tratados com Orencia abandonou devido a um evento agudo relacionado à infusão. Em estudos controlados, 6 pacientes tratados com Orencia em comparação a 2 pacientes tratados com placebo abandonaram o tratamento devido a eventos agudos relacionados à infusão. Dos 2688 pacientes tratados com Orencia em estudos clínicos, houve dois casos de anafilaxia ou reações anafilactóides. Outros eventos possivelmente associados à hipersensibilidade da droga, como hipotensão, urticária e dispnéia, ocorreram em menos de 0,9% dos pacientes tratados com Orencia e geralmente ocorreram em 24 horas da infusão de Orencia. Medidas apropriadas de suporte médico para o tratamento de reações de hipersensibilidade devem estar disponíveis para uso imediato no caso de uma reação (veja PRECAUÇÕES: Hipersensibilidade). Reações Adversas em Pacientes com DPOC No Estudo V (ASSURE), houve 37 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que foram tratados com Orencia e 17 pacientes com DPOC que foram tratados com placebo. Os pacientes com DPOC tratados com Orencia desenvolveram eventos adversos de forma mais freqüente do que aqueles tratados com placebo (97% vs 88%, respectivamente). Ocorreram distúrbios respiratórios mais freqüentemente em pacientes tratados com Orencia em comparação aos pacientes tratados com placebo (43% vs 24%, respectivamente) incluindo exacerbação da DPOC, tosse, roncos e dispnéia. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com Orencia desenvolveu um evento adverso sério em comparação aos pacientes tratados com placebo (27% vs 6%), incluindo exacerbação da DPOC (3 de 37 pacientes [8%]) e pneumonia (1 de 37 pacientes [3%]). Outras Reações Adversas Os eventos adversos que ocorreram em 3% ou mais de pacientes e em pelo menos 1% de formamais freqüente em pacientes tratados com Orencia durante estudos da AR controlados por placebo estão resumidos na Tabela 7. (continua na bula original).

Superdosagem
Orencia é administrado na forma de infusão intravenosa sob condições clinicamente controladas. Doses de até 50 mg/kg foram administradas sem efeito tóxico aparente. No caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a qualquer sinal ou sintoma de reações adversas e o tratamento sintomático apropriado instituído.