quarta-feira, 29 de junho de 2011

Aracytin 100 Mg Injetável 1 Fa + Dil X 5 Ml - Aracytin

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Aracytin 100 Mg Injetável 1 Fa + Dil X 5 Ml
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Aracytin 100 Mg Solução Injetável 1 Fa X 10 Ml
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Informações
Aracytin CS (citarabina) é um agente antineoplásico citotóxico para uma grande variedade de células proliferativas de mamíferos. Mostra especificidade de fase celular, destruindo inicialmente as células que realizam síntese de DNA (fase-S) e, sob certas condições, bloqueando a progressão das células da fase G1 para a fase-S. Embora o mecanismo de ação não seja completamente conhecido, parece que a citarabina age através da inibição da DNA polimerase.Relatou-se também uma incorporação limitada, mas significativa, da citarabina no DNA e no RNA. A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatóides e transformação maligna de células de roedores in vitro.A deoxicitidina evita ou retarda (mas não reverte) a atividade citotóxica. Estudos em culturas de células mostraram um efeito antiviral. Entretanto, a eficácia contra herpes zoster ou varíola não foi demonstrada em estudos clínicos controlados.

Indicações
Aracytin CS (citarabina) tem sua indicação principal na indução e manutenção da remissão de leucemias agudas não-linfocíticas em adultos e crianças. É também útil no tratamento de leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica), Aracytin CS (citarabina) pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros agentes antineoplásicos; freqüentemente, os melhores resultados são obtidos na terapia combinada.

Contra Indicações
Aracytin CS (citarabina) é contra-indicado em pacientes hipersensíveis à citarabina.Pacientes com supressão da medula óssea induzida por medicamentos não deverão receber citarabina, a menos que o médico julgue o tratamento vital para o paciente (ver Advertências-).ADVERTÊNCIAS: O uso da citarabina por via intratecal pode causar toxicidade sistêmica, recomendando-se um cuidadoso monitoramento do sistema hematopoiético. Pode ser necessária a alteração da outra terapia anti-leucêmica. Raramente ocorre toxicidade importante. As reações adversas mais freqüentemente relatadas após administração intratecal foram náuseas, vômitos e febre; estas reações foram leves e auto-limitantes. Relatou-se paraplegia. Ocorreu leucoencefalopatia necrosante em 5 crianças; estes pacientes haviam sido tratados também com hidrocortisona e metotrexato intratecal, bem como por radiação do sistema nervoso central. Relatou-se neurotoxicidade isolada. Ocorreu cegueira em dois pacientes em remissão cujo tratamento incluiu uma combinação de quimioterapia sistêmica, radiação profilática do sistema nervoso central e uso de citarabina por via intratecal. Para uso por via intratecal, Aracytin CS (citaratina) não deve ser diluído com soluções contendo conservantes. Quando Aracytin CS (citarabina) é administrado por vias intratecal e intravenosa num período de poucos dias, existe risco aumentado de toxicidade espinal; entretanto, quando existe doença associada a risco de vida, o médico assistente deve, a seu critério, decidir sobre o uso concomitante de Aracytin CS(citarabina) por vias intratecal e intravenosa.O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode não responder à citarabina por via intratecal, podendo ser melhor tratado com radioterapia.Aracytin CS (citarabina) deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplásica. Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade à droga, proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da medicação. O principalefeito tóxico da citarabina é supressão da medula óssea, com leucopenia, trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal, ulceração oral e disfunção hepática. Para avaliar a adequação da terapia com Aracytin CS (citarabina), o médico deve considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitostóxicos da citarabina. Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com as informações seguintes: Aracytin CS (citarabina) é um potente supressor da medula óssea. A terapia deve seriniciada com cautela em pacientes com supressão da medula óssea iatrogenicamente induzida préexistente.Pacientes que receberem esta droga deverão estar sob rigorosa supervisão médica e,durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos e plaquetas deverá ser feita diariamente.Devem ser realizados freqüentemente exames da medula óssea após o desaparecimento dosblastos da circulação periférica. Deverão estar à disposição do paciente os recursos para otratamento de eventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medulaóssea (infecção resultante da granulocitopenia e outras defesas orgânicas prejudicadas, bem comohemorragia devido à trombocitopenia). Relatou-se um caso de anafilaxia que resultou em paradacardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação. Este fato ocorreu imediatamente após aadministração intravenosa de Aracytin CS (citarabina).Após terapia com altas doses de citarabina (2-3g/m2) relatou-se toxicidade pulmonar,gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, diferente daquela observada com os regimesterapêuticos convencionais de citarabina, e por vezes fatal (ver Reações Adversas-). Doispacientes tratados com doses convencionais de Aracytin CS (citarabina) e daunomicinadesenvolveram dor abdominal (peritonite) e colite guaiaco-positiva. Os dois pacientes mostraramneutropenia e trombocitopenia e estavam recebendo diversas outras drogas; ambos responderam amedidas terapêuticas não-cirúrgicas. Dois pacientes com leucemia infantil mielogênica aguda quereceberam Aracytin CS (citarabina) nas doses convencionais por vias intratecal eintravenosa, além de diversas outras drogas concomitantemente, desenvolveram paralisiaascendente progressiva tardia, ocorrendo morte de um desses pacientes.continua..

Advertências
Aracytin® (citarabina) deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicosexperientes em quimioterapia antineoplásica.Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médicarecursos laboratoriais e de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade aofármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da medicação. Oprincipal efeito tóxico da citarabina é supressão da medula óssea, com leucopenia,trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarréiae dor abdominal, ulceração oral e disfunção hepática.Para avaliar a adequação da terapia com Aracytin®, o médico deve considerar ospossíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos dacitarabina. Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve sefamiliarizar com as informações seguintes: Aracytin® é um potente supressor da medula óssea. A terapia deve ser iniciada comcautela em pacientes com supressão da medula óssea preexistente induzida porfármacos. Pacientes que receberem este fármaco deverão estar sob rigorosasupervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos eplaquetas deverá ser feita diariamente. Devem ser realizados, freqüentemente,exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos da circulaçãoperiférica. Deverão estar à disposição do paciente os recursos para o tratamento deeventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medulaóssea (infecção resultante da granulocitopenia e outras defesas orgânicasprejudicadas, bem como hemorragia devido à trombocitopenia). Relatou-se um casode anafilaxia que resultou em parada cardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação.Esse fato ocorreu imediatamente após a administração intravenosa de Aracytin®.Após terapia com altas doses de citarabina (2-3 g/m2) relatou-se toxicidade pulmonar,gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, diferente daquela observada comos regimes terapêuticos convencionais de citarabina, e por vezes fatal (vide ?ReaçõesAdversas?). Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea e conjuntivitehemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas através da administraçãoprofilática de colírio de corticosteróide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmentereversível, incluindo alterações de personalidade, sonolência e coma; ulceraçãogastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistóide intestinal levando à peritonite,sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; lesão hepática com hiperbilirrubinemia;necrose de alças intestinais e colite necrosante. Dois pacientes tratados com dosesconvencionais de Aracytin® e daunomicina desenvolveram dor abdominal (peritonite)e colite guáiaco-positiva. Os dois pacientes mostraram neutropenia e trombocitopeniae estavam recebendo diversos outros fármacos; ambos responderam a medidasterapêuticas não-cirúrgicas. Dois pacientes com leucemia infantil mielogênica agudaque receberam Aracytin® nas doses convencionais por vias intratecal e intravenosa,além de diversos outros fármacos concomitantemente, desenvolveram paralisiaascendente progressiva tardia, ocorrendo morte de um desses pacientes.Raramente, rash cutâneo grave levando à descamação foi relatado. Alopecia total émais comumente observada com terapia de altas doses do que com esquemasconvencionais de tratamento com Aracytin®.O diluente que acompanha Aracytin® 100 mg contém álcool benzílico. Não utilizar odiluente com álcool benzílico em terapias com altas doses. O álcool benzílico tem sidoassociado à síndrome de gasping em prematuros.Se empregado por via intratecal, Aracytin® 100 mg não deve ser diluído com odiluente que acompanha a embalagem e nem com outros contendo conservantes. Areconstituição com cloreto de sódio a 0,9% sem conservantes é muito empregada,devendo a solução ser utilizada imediatamente, com descarte imediato do excedente.Casos de cardiomiopatia com morte subseqüente foram relatados após terapiaexperimental com altas doses de citarabina em combinação com ciclofosfamida, napreparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser dependente do esquemaposológico.Foi observada uma síndrome de angústia respiratória súbita, que progrediurapidamente à edema pulmonar com cardiomegalia pronunciada radiologicamenteapós terapia experimental com altas doses de citarabina empregada no tratamento darecaída de leucemia em 16 pacientes de um total de 72 tratados em uma instituição.Em um dos casos essa síndrome foi fatal.Pacientes recebendo Aracytin® devem ser cuidadosamente monitorados. Sãoessenciais a contagem freqüente de plaquetas e leucócitos e a avaliação da medulaóssea. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressãoda medula óssea induzida por fármaco resultar em valores plaquetários inferiores a50.000, ou se a contagem dos granulócitos polimorfonucleares chegar a níveisinferiores a 1.000/mm3. As contagens de elementos figurados do sangue podemcontinuar diminuindo após a suspensão do fármaco e alcançar valores mais baixosapós períodos de 12 a 24 dias da interrupção do tratamento. Se for indicado, reiniciara terapia quando aparecerem sinais definitivos de recuperação medular (evidenciadospor avaliações sucessivas da medula óssea). Pacientes cuja medicação é suspensaaté a obtenção de valores sangüíneos periféricos ?normais? podem fugir do controle.Quando o fármaco é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa, ospacientes freqüentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após ainjeção. Esse problema tende a ser menos grave quando o fármaco é administrado porinfusão.O fígado humano, aparentemente, metaboliza parte substancial da dose administrada.Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem apresentaruma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamentocom altas doses. Aracytin® deve ser utilizado com cautela e, se possível, em dosesreduzidas, nos pacientes com função hepática ou renal prejudicada.Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular, hepática e renal empacientes sob tratamento com o produto.Como outros fármacos citotóxicos, a citarabina pode induzir hiperuricemia secundáriaà rápida lise de células neoplásicas. O clínico deve monitorar os níveis sangüíneos deácido úrico em seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte efarmacológicas necessárias para contornar o problema.Foi relatada pancreatite aguda em pacientes tratados com Aracytin® em combinaçãocom outros fármacos.Uso em CriançasAs advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritaspara pacientes adultos.Carcinogenicidade, mutagênese e prejuízo à fertilidade: relatou-se que a citarabinaproduziu dano cromossômico extenso, incluindo rupturas das cromátides etransformações malignas em culturas de células de roedores.

Uso Na Gravidez
A citarabina é teratogênica em algumas espécies animais: causa desenvolvimentocerebelar anormal em hamsters neonatos e é teratogênica ao feto de ratos. Nãoexistem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Aracytin® podecausar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. O uso do fármaco emmulheres que estão grávidas ou podem engravidar deve ser realizado apenas apósserem considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãequanto para o feto. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se apaciente engravidar durante o tratamento com Aracytin®, a paciente deve ser alertadaquanto ao perigo potencial para o feto. Mulheres potencialmente férteis devem serorientadas para evitar a gravidez.Uma revisão da literatura mostrou 32 casos relatados em que Aracytin® foiadministrado durante a gravidez, sozinho ou em combinação com outros agentescitotóxicos: nasceram 18 crianças normais, sendo que quatro dessas foram expostasno primeiro trimestre de gravidez. Cinco crianças foram prematuras ou nasceram combaixo peso. Doze das dezoito crianças normais foram acompanhadas até idadesvariando de 6 semanas a 7 anos, não mostrando qualquer anormalidade. Uma criançaaparentemente normal morreu aos 90 dias, devido à gastrenterite.Foram relatados dois casos de anomalias congênitas, um com defeitos nos membrosdistais superior e inferior e o outro com deformidades nas orelhas e nas extremidades.Ambos os casos sofreram exposição no primeiro trimestre.Houve 7 crianças com problemas diversos no período neonatal, incluindopancitopenia; depressão transitória da contagem de glóbulos brancos, hematócrito ouplaquetas; anormalidades nos eletrólitos; eosinofilia transitória; e um caso de aumentonos níveis de IgM e hiperpirexia, possivelmente devido à sepse. Seis das sete criançastambém eram prematuras. A criança com pancitopenia faleceu aos 21 dias devido àsepse.Em cinco casos foram realizados abortos terapêuticos. Quatro fetos eramaparentemente normais, mas um deles mostrava baço aumentado e um outro mostroutrissomia de cromossomo C no tecido coriônico.Devido ao perigo potencial de anomalias durante a terapia citotóxica, principalmentedurante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidardurante o tratamento com Aracytin® deve ser orientada quanto ao risco potencial parao feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe um risco definido, emboraconsideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceirotrimestre da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadascom Aracytin® durante os três trimestres de gravidez, recomenda-se oacompanhamento dessas crianças.Uso durante a LactaçãoNão é conhecido se a citarabina é excretada no leite materno. Como muitos fármacossão excretados no leite materno e devido ao risco potencial de reações adversasgraves devido à citarabina em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar aamamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação paraa mãe.

Interações Medicamentosas
Foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações plasmáticas no estadode equilíbrio de digoxina e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendobeta-acetildigoxina e esquemas quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina eprednisona com ou sem citarabina ou procarbazina. Não houve alterações aparentesnas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto,recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientesrecebendo esquemas quimioterápicos combinados similares ao acima descrito. Autilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma alternativa.Um estudo de interação in vitro entre gentamicina e citarabina mostrou umantagonismo relacionado à citarabina quanto à susceptibilidade de cepas de K.pneumoniae. Esse estudo sugere que, em pacientes tratados com citarabina erecebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência de umaresposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação dotratamento antibacteriano.Evidências clínicas mostraram, em um paciente, uma possível inibição da eficácia daterapia com fluorocitosina pela citarabina, possivelmente devido à potencial inibiçãocompetitiva de sua captação.Vide informações adicionais em ?Compatibilidades e Incompatibilidades?.

Reações Adversas
Reações esperadas: Como a citarabina é uma supressora da medula óssea, pode ocorrer anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastose e redução de reticulócitos como resultado de sua administração.A gravidade dessas reações depende da dose e do esquema terapêutico empregados. Pode-se esperar também a ocorrência de alterações celulares na morfologia da medula óssea e nos esfregaços de sangue periféricos.Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m2 a 600 mg/m 2, a depressão das células brancas segue um curso bifásico. Independente da contagem inicial, nível posológico ou esquema terapêutico, existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir nos dias 7-9.Segue-se uma ligeira elevação que atinge seu pico próximo ao vigésimo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu nadir nos dias 15-24. Ocorre então uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A depressão plaquetária é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. Logo após, uma rápida elevação acima da linha de baseocorre nos 10 dias seguintes.Complicações infecciosas: Infecções virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias ou saprofíticas, em qualquer local do corpo, podem estar associadas ao uso de Aracytin CS (citarabina) sozinho ou combinado com outros agentes imunossupressores após doses imunossupressoras que afetem a imunidade celular ou humoral. Estas infecções podem ser leves, mas também podem ser graves e, às vezes, fatais.Síndrome da Citarabina: Castleberry (1981) descreveu uma síndrome de citarabina. Esta caracteriza-se por febre, mialgia, dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rash- maculopapular, conjuntivite e mal-estar. Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração da droga. Os corticosteróides mostraram ser benéficos no tratamento ou prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem consideradostratáveis, o uso de corticosteróides deve ser considerado, assim como a continuação da terapia com Aracytin CS (citarabina).Reações adversas mais freqüentes: Náuseas, anorexia, vômitos, diarréia, disfunção hepática, febre, erupções, tromboflebite, inflamação ou ulceração oral e anal. Náuseas e vômitos são mais freqüentes após a administração por injeção intravenosa rápida.Reações adversas menos freqüentes: Sepse, disfunção renal, dor abdominal, celulite no local da injeção, pneumonia, neurite ou neurotoxicidade, esofagite, dor torácica, dor de garganta, ulceração cutânea, retenção urinária, ulceração esofágica, pericardite, cefaléia, urticária, sardas, icterícia, conjuntivite (pode ocorrer com erupções), tonturas, alopécia, anafilaxia, edema alérgico, prurido, dispnéia (ver Advertências-).Terapia com altas doses: Toxicidade pulmonar, gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, diferente daquela observada com os regimes terapêuticos convencionais de citarabina, e por vezes fatal, foi relatada após a administração de esquemas terapêuticos com altas doses de citarabina (2-3 g/m2 ). Estas reações incluem toxicidade corneal reversível e conjuntivite hemorrágica, que podem ser evitadasou diminuídas pela profilaxia com o uso local de um colírio com corticosteróide; disfunçãocerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações da personalidade, sonolência ecoma, ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistóide intestinal, levando àperitonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar, dano hepático com aumento nahiperbilirrubinemia; necrose intestinal; e colite necrosante. Dois pacientes adultos com leucemiaaguda não-linfocítica desenvolveram neuropatias periféricas motoras e sensoriais apósconsolidação com altas doses de citarabina, daunorrubicina e asparaginase. Pacientes tratadoscom altas doses de citarabina devem ser observados quanto a neuropatias, uma vez que podem sernecessárias alterações do esquema terapêutico para evitar distúrbios neurológicos irreversíveis.Dez pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de citarabina (1 g/m2) com e semoutros agentes quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16) desenvolverampneumonite intersticial difusa, sem causa evidente, que pode ter sido relacionada à citarabina.Raramente relatou-se rash cutâneo grave, levando a descamação. A alopécia total é maisfreqüentemente observada quando se utilizam esquemas de altas doses ao invés dos esquemasconvencionais com citarabina. Foram relatados casos de cardiomiopatia, com morte subseqüente,após o uso de terapia experimental com altas doses de citarabina e ciclofosfamida, na preparaçãopara transplante de medula óssea. Esta reação pode ser dependente desse esquema terapêutico.Reportou-se uma síndrome aguda de insuficiência respiratória rapidamente progressiva paraedema pulmonar e cardiomegalia radiograficamente pronunciada, após a administraçãoexperimental de citarabina em altas doses, utilizada em uma instituição no tratamento de leucemiarecidivante. O efeito foi observado em 16 de 72 pacientes. Em um caso, o resultado dessasíndrome foi fatal.

Posologia
Aracytin CS (citarabina) não é ativo por via oral. A posologia e o método de administração variam de acordo com o esquema terapêutico a ser utilizado. Aracytin CS (citarabina) pode ser administrado por infusão intravenosa ou por injeção por vias subcutânea ou intratecal. Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou da infusão; raramente relatou-sedor e inflamação nos locais da injeção subcutânea. Na maioria dos casos, a medicação tem sidobem tolerada. Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem a droga por injeção intravenosa rápida do que quando a recebem por infusão lenta. Este fenômeno está relacionado com a rápida inativação da citarabina e com a curta exposição das células normais e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos da droga, após injeção rápida. Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo paralelo a esses diferentes modos de administração; nenhuma vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer um deles.Têm sido curtas as remissões induzidas pela citarabina e não acompanhadas por terapia de manutenção. Na terapia de indução de leucemia aguda não-linfocítica, a dose habitual da citarabina em combinação com outros agentes quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m2 por infusão intravenosa contínua (Dias 1 - 7) ou 100 mg/m 2 IV a cada 12 horas (Dias 1 - 7).Deve-se consultar a literatura para as recomendações atuais quanto ao uso em leucemia linfocítica aguda.Uso por via intratecal: A citarabina tem sido utilizada por via intratecal em leucemia aguda em doses que variam de 5mg/m2 a 75 mg/m2 de superfície corpórea. A freqüência de administração tem variado de uma vezao dia por 4 dias a uma vez ao dia a cada 4 dias. A dose mais freqüentemente usada foi de 30mg/m² a cada 4 dias até que os achados no líquido cérebro-espinal se normalizem, seguida portratamento adicional. O esquema terapêutico é geralmente orientado pela gravidade e tipo dasmanifestações no sistema nervoso central e pela resposta à terapia prévia (Ver Advertências).

Características Farmacológicas
FarmacologiaA citarabina, 4-amino-1-beta-D-arabinofuranosil-2-1H-pirimidinona, é um agenteantineoplásico citotóxico para uma grande variedade de células proliferativas demamíferos. A citarabina apresenta especificidade de fase celular, destruindoinicialmente as células que realizam síntese de DNA (fase S) e, sob certas condições,bloqueando a progressão das células da fase G1 para a fase S. Embora o mecanismode ação não seja completamente conhecido, a citarabina parece agir através dainibição da DNA polimerase.Relatou-se também uma incorporação limitada, mas significativa, da citarabina noDNA e no RNA. A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebrascromatóides e transformação maligna de células de roedores in vitro.A deoxicitidina evita ou retarda (mas não reverte) a atividade citotóxica. Estudos emculturas de células mostraram um efeito antiviral. Entretanto, a eficácia contra herpeszoster ou varíola não foi demonstrada em estudos clínicos controlados.Resistência celular e sensibilidade: a citarabina é metabolizada através de quinasespara nucleotídeo trifosfato, um inibidor eficaz da DNA polimerase; é inativada por umadesaminase pirimidina-nucleosídeo, que a converte ao derivado uracil não-tóxico. Obalanço entre os níveis de quinase e desaminase, pode ser um importante fator nadeterminação da sensibilidade ou resistência da célula à citarabina.Estudos em animais: em estudos experimentais com tumores de camundongo, acitarabina foi mais eficaz em tumores com alta fração de crescimento. O efeito foidependente do esquema de tratamento; os efeitos ótimos foram alcançados quando oesquema terapêutico favoreceu o contato do fármaco com as células tumorais quandoo número máximo de células estava na Fase S susceptível. Os melhores resultadosforam obtidos quando os ciclos terapêuticos foram separados por intervalos suficientespara permitir a recuperação adequada do hospedeiro.Toxicologia animal: a toxicidade e a atividade da citarabina em animaisexperimentais são fortemente influenciadas pelo esquema de administração. Porexemplo, em camundongos, a DL10 na administração intraperitoneal única decitarabina é superior a 6.000 mg/m2. Quando a citarabina é administrada em 8 doses,separadas por 3 horas, a DL10 é inferior à dose total de 750 mg/m2. Da mesmamaneira, embora uma dose total de 1.920 mg/m2 administrada em 12 injeções com 6horas de intervalo tenha sido letal a cães beagle (hipoplasia severa da medula ósseacom evidência de dano renal e hepático), cães recebendo a mesma dose totaladministrada em 8 injeções (com intervalos de 6 horas) por um período de 48 horassobreviveram com sinais mínimos de toxicidade. A observação mais consistente noscães sobreviventes foi a presença de níveis elevados de transaminase. Em todas asespécies experimentais, o efeito tóxico limitante principal foi supressão da medulaóssea com leucopenia. Além disso, a citarabina causa desenvolvimento cerebelaranormal no hamster recém-nascido e é teratogênica para o feto do rato.Farmacologia humana: a citarabina é rapidamente metabolizada e não é eficaz porvia oral; menos de 20% da dose administrada por via oral é absorvida pelo tratogastrintestinal. Após a injeção intravenosa rápida de citarabina marcada com trítio, odesaparecimento no plasma é bifásico. Há uma fase inicial de distribuição com umameia-vida de cerca de 10 minutos, seguida por uma segunda fase de eliminação comuma meia-vida de cerca de 1 a 3 horas. Após a fase de distribuição, mais que 80% daradioatividade plasmática pode ser representada pelo metabólito inativo 1-beta-Darabinofuranosiluracil(ara-U). Dentro do período de 24 horas, cerca de 80% daradioatividade administrada pode ser recuperada na urina, da qual aproximadamente90% é excretada como ara-U. Níveis plasmáticos relativamente constantes podem seralcançados por infusão intravenosa contínua. Após a administração subcutânea ouintramuscular de citarabina marcada com trítio, os picos plasmáticos de radioatividadesão alcançados cerca de 20 a 60 minutos após a injeção e são consideravelmentemais baixos que aqueles obtidos após administração intravenosa.Os níveis de citarabina no líquido cefalorraquidiano são baixos em comparação comos níveis plasmáticos após uma injeção intravenosa única.Entretanto, na determinação dos níveis do fármaco no líquido cefalorraquidiano em umpaciente após 2 horas de infusão intravenosa constante, os níveis se aproximaram de40% do nível plasmático no estado de equilíbrio.Atividade imunossupressora: a citarabina é capaz de inibir a resposta imunológicano homem durante a administração, acompanhada de pequena ou nenhumatoxicidade. Demonstrou-se supressão de resposta de anticorpo ao antígeno E-coli-VI etoxóide tetânico. Essa supressão foi obtida durante respostas de anticorpo primária esecundária. A citarabina também suprimiu o desenvolvimento da resposta imunemediada por células, como a reação cutânea de hipersensibilidade tardia aodinitroclorobenzeno. Entretanto, não houve efeito sobre as reações dehipersensibilidade tardia já estabelecidas. Após ciclos de 5 dias de tratamentointensivo com citarabina, a resposta imune foi suprimida, como indicam os seguintesparâmetros: ingresso de macrófagos em reações cutâneas; resposta de anticorposcirculantes após estímulo antigênico primário; blastogênese de linfócitos com fitohemaglutinina.Poucos dias após o término da terapia, houve um rápido retorno ànormalidade.

Armazenagem
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e30°C), protegido da luz. As soluções reconstituídas podem ser armazenadas atemperatura ambiente durante 48 horas. As soluções reconstituídas semconservantes devem ser utilizadas imediatamente após a reconstituição.

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