segunda-feira, 28 de novembro de 2011

Vfend 200 Mg Injetável 1 Amp - Vfend

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Vfend 200 Mg Injetável 1 Amp
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Vfend 200 Mg 14 Cprs
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Vfend 50 Mg 14 Cprs
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Informações
Vfend (voriconazol), um derivado triazólico, é um antimicótico para uso sistêmico.In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro com potência antifúngica contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida, in vitro, contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo aqueles como o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes. O mecanismo de ação do voriconazol se dá através da inibição da desmetilação do 14 a-esterol mediada pelo citocromo P450 fúngico, um passo essencial na biossíntese do ergosterol. Em estudos realizados com animais existe uma correlação entre os valores das concentrações mínimas inibitórias e a eficácia contra as micoses experimentais. Por outro lado, nos estudos clínicos, parece não haver correlação entre os valores das concentrações mínimas inibitórias e os resultados clínicos. Além disso, parece não haver correlação entre os níveis plasmáticos e o resultado clínico. Essa situação é típica dos antimicóticos azólicos.

Indicações
Vfend (voriconazol) é um agente antifúngico triazólico de amplo espectro, e é indicado conforme o que se segue: Para o tratamento de aspergilose invasiva. Para o tratamento de infecções invasivas graves por Candida, inclusive candidemia e candidíase esofágica (incluindo C. krusei).Para o tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. e Fusarium spp. Vfend deve ser administrado principalmente a pacientes com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.

Contra Indicações
Vfend (voriconazol) é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula. A co-administração de substratos do CYP3A4, tais como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina com Vfend é contra-indicada, uma vez que o aumento da concentração plasmática desses fármacos pode levar ao prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras de torsades de pointes (vide Interações Medicamentosas-). A co-administração de Vfend com rifampicina, carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) é contra-indicada, uma vez que estes fármacos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide Interações Medicamentosas-). A co-administração de alcalóides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é contra-indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas desses fármacos pode levar ao ergotismo (vide Interações Medicamentosas).A co-administração de Vfend e sirolimo está contra-indicada uma vez que o voriconazol pode causar aumento significativo das concentrações plasmáticas de sirolimo em indivíduos sadios (vide Interações Medicamentosas). A co-administração de Vfend e ritonavir (400 mg a cada 12 horas) está contra-indicada uma vez que o ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol em indivíduos sadios (videInterações Medicamentosas). A co-administração de Vfend e efavirenz está contra-indicada uma vez que o efavirenz diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol, enquanto o voriconazol diminui significativamente a concentração plasmática do efavirenz (vide Interações Medicamentosas).

Uso Na Gravidez
Uso durante a GravidezNão estão disponíveis informações adequadas sobre a utilização de Vfend® em mulheresgrávidas.Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas doses (vide ?Dados deSegurança Pré-Clínicos?). O risco potencial para seres humanos é desconhecido.Vfend® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãesupere claramente o risco potencial para o feto.Vfend® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto,este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.Mulheres com Potencial para EngravidarAs mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivoeficaz durante o tratamento.Uso durante a LactaçãoA excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Vfend® não deve ser utilizado durante a amamentação a menos que os benefícios superem claramente os riscos potenciais.

Interações Medicamentosas
Exceto quando especificado de forma distinta, os estudos de interação medicamentosaforam realizados em voluntários sadios do sexo masculino, em dose múltipla até atingir oestado de equilíbrio, com doses de 200 mg de voriconazol por via oral, a cada 12 horas.Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.Este item esclarece os efeitos de outros compostos terapêuticos sobre o voriconazol, osefeitos do voriconazol sobre outros compostos terapêuticos e as interações em ambos ossentidos.Efeitos de Outros Compostos Terapêuticos sobre o voriconazolO voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 eCYP3A4. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir asconcentrações plasmáticas do voriconazol, respectivamente.O uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol é contraindicado: - erva de São João (indutor da CYP450; indutor P-gp): em um estudo independentepublicado em voluntários sadios a erva de São-João exibiu um efeito inibitório inicial curtoseguido de indução do metabolismo de voriconazol. Portanto, o uso concomitante devoriconazol com a erva de São João é contra-indicado (vide ?Contra-indicações?).A exposição ao voriconazol é significativamente diminuída pela administração concomitantedos seguintes agentes: - rifampicina (potente indutor do CYP450): a rifampicina (600 mg, uma vez ao dia) diminuiua Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUCt (área sob a curva de concentraçãotempodentro de um intervalo de dosagem) do voriconazol em 93% e 96%, respectivamente.A co-administração de voriconazol e rifampicina é contra-indicada (vide ?Contraindicações?).- ritonavir (potente indutor do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4): o efeito da coadministraçãode voriconazol oral (200 mg a cada 12 horas) e altas doses (400 mg) e baixasdoses (100 mg) de ritonavir oral foi investigado em dois diferentes estudos em voluntáriossadios. Altas doses de ritonavir (400 mg a cada 12 horas) diminuem a Cmáx e a AUCt dovoriconazol oral no estado de equilíbrio (steady state), em uma média de 66% e 82%.Baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) diminui a Cmáx e a AUCt dovoriconazol em uma média de 24% e 39%, respectivamente. A administração de voriconazolnão tem efeito significativo sobre a Cmáx e AUCt média do ritonavir em estudos feitos comaltas doses. Há uma diminuição mínima da Cmáx e AUCt do ritonavir no estado deequilíbrio, com uma média de 25% e 13%, respectivamente observadas em estudos deinteração que usaram baixas doses de ritonavir. Em cada estudo foi observado um pacientecom comportamento farmacocinético da interação diferente do padrão observado nosdemais pacientes resultando em altos níveis de voriconazol. A co-administração devoriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que 2 vezes ao dia) é contra-indicada.Co-administração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) deveser evitada, a menos que uma avaliação do risco/benefício ao paciente justifique o uso devoriconazol (vide ?Contra-indicações? e ?Advertências e Precauções?).- carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex: fenobarbital) (potentes indutores doCYP450): embora não estudado, é provável que a carbamazepina ou barbitúricos de longaação diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol. A coadministraçãodo voriconazol com a carbamazepina e barbitúricos de longa ação é contraindicada(vide ?Contra-indicações?).Devido à baixa ou insignificante interação farmacocinética, não é necessário ajuste de dosecom os seguintes agentes: - cimetidina (inibidor não-específico do CYP450 e eleva o pH gástrico): a cimetidina (400mg, a cada 12 horas) elevou a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 18% e 23%,respectivamente. O ajuste da dose de voriconazol não é recomendado.- ranitidina (eleva o pH gástrico): a ranitidina (150 mg, a cada 12 horas) não apresentouefeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol.- antibióticos macrolídeos: a eritromicina (inibidor do citocromo CYP3A4; 1 g, a cada 12horas) e a azitromicina (500 mg, uma vez ao dia) não apresentaram efeito significativo naCmáx e na AUCt do voriconazol.Efeitos do voriconazol sobre Outros Compostos TerapêuticosO voriconazol inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 eCYP3A4. Portanto, o voriconazol pode elevar potencialmente os níveis plasmáticos desubstâncias metabolizadas por estas isoenzimas do citocromo CYP450.O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes recebendo medicaçãoconcomitante, conhecida por prolongar o intervalo QT. Quando houver um potencial dovoriconazol aumentar o nível plasmático das substâncias metabolizadas pelas isoenzimasdo CYP3A4 (ex.: certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) a co-administraçãoé contra-indicada (vide ?Contra-indicações?).É contra-indicado o uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol: - terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida e quinidina (substratos do CYP3A4): emboranão estudada, a co-administração do voriconazol com a terfenadina, astemizol, cisaprida,pimozida ou quinidina é contra-indicada, uma vez que concentrações plasmáticas elevadasdestes medicamentos podem levar ao prolongamento do intervalo QTc e raras ocorrênciasde torsade de pointes (vide ?Contra-indicações?).- sirolimo (substrato do CYP3A4): o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt do sirolimo(dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente. A co-administração destesfármacos é contra-indicada (vide ?Contra-indicações?).- alcalóides do ergot (substrato do CYP3A4): apesar de não ter sido estudado, o voriconazolpode aumentar as concentrações plasmáticas dos alcalóides do ergot (ex.: ergotamina,diidroergotamina) e levar ao ergotismo. A co-administração de voriconazol com alcalóidesdo ergot é contra-indicada (vide ?Contra-indicações?).Interação de voriconazol com os seguintes agentes pode resultar em aumento da exposiçãodestes. Portanto, deve-se considerar cuidadoso monitoramento e/ou ajuste de dose.- ciclosporina (substrato do CYP3A4): em pacientes com transplante renal, estáveis, ovoriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt da ciclosporina em no mínimo 13% e 70%,respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que jáestejam recebendo ciclosporina, recomenda-se que a dose de ciclosporina seja reduzidapela metade e que o nível de ciclosporina seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevadosde ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol fordescontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorados e a dosedeve ser aumentada, conforme a necessidade.- tacrolimo (substrato do CYP3A4): o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt (área sob acurva de concentração-tempo até a última medida quantificável) do tacrolimo (dose única de0,1 mg/kg) em 117% e 221%, respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol foriniciado em pacientes que já estejam recebendo tacrolimo, recomenda-se que a dose detacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o nível de tacrolimo sejacuidadosamente monitorado. Níveis elevados de tacrolimo foram associados ànefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de tacrolimo devem sercuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade.- metadona (substrato da CYP3A4): a administração de doses repetidas de Vfend ®(voriconazol) via oral (400 mg a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg a cada 12 horas por 4dias) aumentou a Cmáx e a AUCt da R-metadona farmacologicamente ativa em 31% (90%IC: 22%, 40%) e 47% (90% IC: 38%, 57%), respectivamente, em indivíduos recebendo adose de manutenção da metadona (30 ? 100 mg por dia) (vide ?Advertências ePrecauções?).- opióides de ação curta (substrato do CYP3A4): em uma publicação independente, osteady-state após administração oral de voriconazol aumentou a AUC8 de uma dose únicade alfentanil em 6 vezes. A redução da dose de alfentanil e outros opióides de ação curta deestrutura similar ao alfentanil e metabolizado pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanil), deve serconsiderada quando co-administrado com voriconazol.- varfarina (substrato do CYP2C9): a co-administração do voriconazol (300 mg, a cada 12horas) com varfarina (em dose única de 30 mg) elevou o tempo máximo de protrombina em93%. Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina, quando a varfarinae o voriconazol forem co-administrados.- outros anticoagulantes orais, por exemplo, femprocumona e acenocumarol (substratos doCYP2C9 e CYP3A4): apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar aconcentração plasmática dos anticoagulantes cumarínicos e desta forma aumentar o tempode protrombina. Se pacientes recebendo derivados cumarínicos forem tratadossimultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorado em curtosintervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustadoapropriadamente.- sulfoniluréias (substratos do CYP2C9): embora não estudado, o voriconazol podeaumentar as concentrações plasmáticas das sulfoniluréias (ex.: tolbutamida, glipizida egliburida) e, portanto, causar hipoglicemia. Recomenda-se cuidadosa monitoração daglicose sangüínea durante a co-administração.- estatinas (substratos do CYP3A4): embora não estudado clinicamente, o voriconazolmostrou-se capaz de inibir o metabolismo da lovastatina in vitro (microssomos de fígadohumano). Portanto, é provável que o voriconazol possa elevar os níveis plasmáticos deestatinas, que são metabolizadas pelo CYP3A4. Recomenda-se que um ajuste da dose daestatina seja considerado durante a co-administração. Os níveis elevados de estatina foramassociados com rabdomiólise.- benzodiazepínicos (substratos do CYP3A4): embora não estudado clinicamente, ovoriconazol mostrou-se capaz de inibir o metabolismo do midazolam in vitro (microssomosde fígado humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa aumentar os níveisplasmáticos dos benzodiazepínicos, que são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 (ex.: midazolam, triazolam e alprazolam) e levar a um efeito sedativo prolongado. Recomenda-seque um ajuste da dose dos benzodiazepínicos seja considerado durante a co-administração.- alcalóides da vinca (substratos do CYP3A4): embora não estudado, o voriconazol podeaumentar as concentrações plasmáticas de alcalóides da vinca (ex.: vincristina e vinblastina)e levar à neurotoxicidade. É, portanto recomendado que o ajuste de dose de alcalóides davinca seja considerado.- antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): o voriconazol aumenta a Cmax e a AUC doibuprofeno (400 mg, dose única) em 20% e 100%, respectivamente. O voriconazol aumentaa Cmax e a AUC do diclofenaco (50 mg, dose única) em 114% e 78%, respectivamente.Recomenda-se frequente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aosAINES. O ajuste de dose dos AINEs pode ser necessário.Não foi observada interação farmacocinética significativa quando voriconazol foi coadministradocom os agentes descritos a seguir. Portanto, não é necessário ajuste de dosepara estes agentes.- prednisolona (substrato do CYP3A4): o voriconazol elevou a Cmáx e a AUCt daprednisolona (em dose única de 60 mg) em 11% e 34%, respectivamente. O ajuste da dosenão é recomendado.- digoxina (transporte mediado pela glicoproteína P): o voriconazol não teve efeitosignificativo na Cmáx e na AUCt da digoxina (0,25 mg uma vez ao dia).- ácido micofenólico (substrato da UDP-glicuronil transferase): o voriconazol não teve efeitona Cmáx nem na AUCt do ácido micofenólico (1 g dose única).Interações Mútuas- efavirenz (inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa [indutor do CYP450 e inibidore substrato do CYP3A4]): doses padrões de voriconazol e doses padrões de efavirenz nãodevem ser co-administradas. Em indivíduos sadios, o efavirenz no estado de equilíbrio (400mg via oral, uma vez ao dia) diminuiu em média a Cmáx e a AUCt do voriconazol no estadode equilíbrio em 61% e 77%, respectivamente. No mesmo estudo, o voriconazol no estadode equilíbrio (400 mg via oral, a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg via oral, a cada 12 horaspor 8 dias) aumentou a Cmáx e a AUCt do efavirenz no estado de equilíbrio em média de38% e 44%, respectivamente, nos mesmos indivíduos.Em um estudo separado em indivíduos sadios, a dose de voriconazol de 300 mg duas vezesao dia em combinação com baixa dose de efavirenz (300 mg uma vez ao dia) não levou aexposição suficiente de voriconazol.Após a co-administração de voriconazol 400 mg duas vezes ao dia com efavirenz 300 mgpor via oral, uma vez ao dia, em indivíduos sadios, a AUCt do voriconazol foi diminuída em7% e a Cmáx aumentada em 23%, quando comparado ao voriconazol 200 mg, duas vezesao dia, administrado isoladamente. A AUCt do efavirenz foi aumentada em 17% e a Cmáxfoi equivalente quando comparada ao efavirenz 600 mg, administrado isoladamente, umavez ao dia. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas.Quando voriconazol é co-administrado com efavirenz, a dose de manutenção do voriconazoldeve ser aumentada para 400 mg duas vezes ao dia e a dose de efavirenz deve serreduzida a 50%, por exemplo para 300 mg uma vez ao dia (vide ?Posologia?). Quando otratamento com voriconazol é finalizado, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida.- fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutor do CYP450): o uso concomitante devoriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco.A fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 49% e69%, respectivamente. O voriconazol (400 mg, a cada 12 horas, vide ?Posologia?) aumentoua Cmáx e a AUCt da fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) em 67% e 81%, respectivamente.Recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína, quando coadministradacom voriconazol.A fenitoína pode ser co-administrada com voriconazol, desde que a dose de manutenção dovoriconazol seja aumentada para 5 mg/kg, a cada 12 horas, por via intravenosa, ou de 200mg para 400 mg, a cada 12 horas, por via oral (de 100 mg para 200 mg a cada 12 horas,por via oral, em pacientes pesando menos de 40 kg) (vide ?Posologia?).- rifabutina (potente indutor do CYP450): a rifabutina (300 mg uma vez ao dia) diminuiu aCmáx e a AUCt do voriconazol, 200 mg a cada 12 horas, em 69% e 78%, respectivamente.Durante a co-administração com rifabutina, a Cmáx e a AUCt do voriconazol, 350 mg acada 12 horas, foram de 96% e 68% dos níveis obtidos na administração isolada de 200 mgde voriconazol a cada 12 horas. Para uma dose de 400 mg de voriconazol administrada acada 12 horas, a Cmáx e a AUCt foram, respectivamente, 104% e 87% mais elevadasquando comparadas com a administração isolada de voriconazol, 200 mg a cada 12 horas.O voriconazol, 400 mg a cada 12 horas, aumentou a Cmáx e a AUCt da rifabutina em 195%e 331%, respectivamente.Se os benefícios superarem os riscos, a co-administração de rifabutina com voriconazolpode ocorrer se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por viaintravenosa, a cada 12 horas, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, a cada 12 horas (100mg para 200 mg por via oral, a cada 12 horas em pacientes com menos de 40 kg) (vide?Posologia?). Recomenda-se a monitoração cuidadosa das contagens de elementosfigurados no sangue total e dos eventos adversos da rifabutina (ex.: uveíte), quando for coadministradacom voriconazol.- omeprazol (inibidor do CYP2C19; substrato do CYP2C19 e CYP3A4): o omeprazol (40 mg,uma vez ao dia) aumentou a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 15% e 41%,respectivamente. Não é recomendado ajuste da dosagem de voriconazol. O voriconazolaumentou a Cmáx e a AUCt do omeprazol em 116% e 280%, respectivamente. Quando otratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo omeprazol,recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outrosda bomba protônica, que forem substratos do citocromo CYP2C19, também podeser inibido pelo voriconazol.- contraceptivos orais (substratos do CYP3A4): a co-administração de voriconazol e umcontraceptivo oral (1mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol uma vez ao dia) emmulheres sadias resultou em aumento na Cmáx e AUCt do etinilestradiol (36% e 61%respectivamente) e noretisterona (15% e 53% respectivamente). A Cmáx e AUCt dovoriconazol aumentaram em 14% e 46% respectivamente. Contraceptivos orais contendodoses diferentes de 1 mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol não foramestudados. Como a razão entre noretisterona e etinilestradiol permanece similar durante ainteração com o voriconazol, a atividade contraceptiva provavelmente não é afetada.Recomenda-se a monitoração de eventos adversos relacionados a co-administração comcontraceptivos orais.- indinavir (inibidor e substrato do CYP3A4): o indinavir (800 mg a cada 8 horas) nãoapresentou efeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol. O voriconazol nãoapresentou efeito significativo na Cmáx, Cmín e na AUCt do indinavir (800 mg, a cada 8horas).- outros inibidores de protease do HIV (inibidores e substrato do CYP3A4): os estudos invitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease doHIV (ex.: saquinavir, amprenavir e nelfinavir). Os estudos in vitro também mostraram que ometabolismo do voriconazol pode ser inibido pelos inibidores da protease do HIV. Ospacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a qualquer ocorrência detoxicidade ao fármaco e/ou perda de eficácia durante a co-administração do voriconazol ede inibidores da protease do HIV.- outros Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) (inibidores esubstratos do CYP3A4, ou indutores do CYP450): os estudos in vitro mostram que ometabolismo do voriconazol pode ser inibido pela delavirdina. Embora não estudado, ometabolismo do voriconazol pode ser induzido pela nevirapina. O voriconazol também podeinibir o metabolismo dos INNTRs. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitoradosquanto a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia, durante a coadministraçãodo voriconazol e de INNTRs.

Armazenagem
Vfend® comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

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