quarta-feira, 30 de novembro de 2011

Zavedos 10 Mg Injetável 1 Fa - Zavedos

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Zavedos 10 Mg Injetável 1 Fa
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Zavedos 5 Mg Injetável 1 Fa
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Informações
A idarrubicina, antraciclina original sintetizada nos Laboratórios dePesquisa da Pharmacia & Upjohn S.p.A., se intercala ao DNA, interage com a topoisomerase II etem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucléico. A modificação na posição 4 da estruturaantraciclínica proporcionou um composto de elevada lipofilia que resulta em um aumento dacaptação celular quando comparado com a doxorrubicina e a daunorrubicina. Idarrubicinamostrou possuir uma potência mais elevada em relação à daunorrubicina e ser um agente eficazcontra a leucemia murina e linfomas por via I.V. e por via oral.Estudos in vitro em células humanas e murinas antraciclina resistentes mostraram um grau maisbaixo de resistência cruzada para a idarrubicina quando comparada com a doxorrubicina e adaunorrubicina. Estudos de cardiotoxicidade em animais evidenciaram que a idarrubicina tem umíndice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principal metabólito,idarrubicinol mostrou, in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelos experimentais. Norato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do composto de origem é claramente menoscardiotóxico do que a idarrubicina.

Indicações
Leucemia não linfocítica aguda (LNLA), para induzir remissão na terapia de primeira linha oupara induzir remissão em pacientes recidivantes ou resistentes. Leucemia linfocítica aguda (LLA)como tratamento de segunda linha em adultos e crianças. Zavedos (cloridrato de idarrubicina)Cápsulas pode ser usado em regime de combinação quimioterápica com outros agentescitotóxicos.

Contra Indicações
Zavedos (cloridrato de idarrubicina) não deve ser administrado em pacientes comhipersensibilidade à idarrubicina e/ou outras antraciclinas. Pacientes com insuficiência renal e/ouhepática grave, pacientes com infecções incontroláveis, gravidez ou mulheres que estejamamamentando.

Advertências
GeralZavedos® (cloridrato de idarrubicina) deve ser administrado apenas sob supervisão demédicos com experiência em quimioterapia citotóxica.Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatite, neutropenia,trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes deiniciarem o tratamento com Zavedos®.Função CardíacaA cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar poreventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados).Eventos iniciais (agudos)A cardiotoxicidade inicial da idarrubicina é constituída, principalmente, por taquicardiasinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG), como alterações não específicas deST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventriculare bradicardia, assim como bloqueios átrio-ventriculares e de ramo foram também relatados.Esses efeitos, usualmente, não predizem desenvolvimento subseqüente de cardiotoxicidadetardia, e são, raramente, de importância clínica, não devendo ser, geralmente, a razão paraa interrupção do tratamento com Zavedos®.Eventos tardios (retardados)A cardiotoxicidade tardia usualmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia comidarrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência deeventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também foi relatada. Acardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo(FEVE) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais comodispnéia, edema pulmonar, edema postural, cardiomegalia, hepatomegalia, oligúria, ascite,efusão pleural e ritmo de galope. Efeitos subagudos como pericardite/miocardite tambémforam relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzidapor antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco.Os limites da dose cumulativa para idarrubicina IV ou oral não foram definidos. No entanto,cardiomiopatia relacionada à idarrubicina foi relatada em 5% dos pacientes que receberamdoses cumulativas IV de 150 a 290 mg/m2. Dados disponíveis de pacientes tratados comdoses orais cumulativas totais de até 400 mg/m2 sugerem uma baixa probabilidade decardiotoxicidade.A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento comZavedos® e deve ser monitorada durante a terapia para que se minimize o risco deocorrência de insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoraçãoregular da FEVE durante o tratamento, com interrupção imediata de Zavedos® ao primeirosinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da funçãocardíaca (avaliação da FEVE) inclui cintilografia nuclear do coração (MUGA) ouecocardiografia. A avaliação cardíaca basal com uma eletrocardiografia associada a umacintilografia nuclear cardíaca ou a uma ecocardiografia é recomendada, especialmente parapacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade. Determinações repetidasda FEVE pela cintilografia cardíaca ou pela ecocardiografia devem ser realizadas,particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica utilizada naavaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento.Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não,radioterapia prévia ou concomitante em região mediastinal/pericardíaca, terapia prévia comoutras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos comcapacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou medicamentos cardiotóxicos (p. ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a idarrubicina, não devem ser administradas emassociação a outros agentes cardiotóxicos a menos que a função cardíaca do paciente sejamonitorada rigorosamente. Pacientes recebendo antraciclinas após a interrupção dotratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meias-vidaslongas, tais como trastuzumabe, podem estar sob risco aumentado de desenvolvercardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e podepersistir na circulação por até 24 semanas. Portanto, deve-se evitar terapia baseada emantraciclinas por até 24 semanas após a interrupção do tratamento com trastuzumabe,quando possível. Se antraciclinas foram utilizadas antes do tratamento, recomenda-semonitoramento cuidadoso da função cardíaca. A monitoração da função cardíaca deve serparticularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles comfatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a idarrubicina pode ocorrer em dosescumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos.Uma avaliação de longo prazo e periódica da função cardíaca deve ser feita em crianças jáque demonstraram uma maior suscetibilidade à toxicidade cardíaca induzida pelaantraciclina.É provável que a toxicidade da idarrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas sejaaditiva.Toxicidade HematológicaA idarrubicina é um potente supressor da medula óssea. Mielossupressão grave ocorreráem todos os pacientes que recebam doses terapêuticas desse agente. O perfil hematológicodeve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Zavedos®, incluindo contagemdiferencial dos glóbulos brancos. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ougranulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidadehematológica da idarrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comumdesse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, graves; trombocitopenia eanemia também podem ocorrer. As contagens de leucócitos e neutrófilos alcançam o nadir,geralmente, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco, no entanto, ascontagens celulares usualmente retornam a níveis normais durante a terceira semana. Asconseqüências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções,sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.Leucemia secundáriaLeucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratadoscom antraciclinas incluindo a idarrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando taisfármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA,quando os pacientes foram pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ouquando as doses de antraciclinas foram aumentadas. Essas leucemias possuem um períodode latência de 1 a 3 anos.GastrintestinalA idarrubicina é emetigênica. A mucosite (principalmente estomatite, menos freqüentementeesofagite) geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, podeprogredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recuperadesse evento adverso até a terceira semana de terapia.Ocasionalmente, episódios de eventos gastrintestinais sérios (como perfuração ousangramento) foram observados em pacientes recebendo idarrubicina por via oral quepossuíam leucemia aguda ou história de outras patologias ou que tinham recebidomedicações que sabidamente levam a complicações gastrintestinais. Em pacientes comdoença gastrintestinal ativa com risco aumentado de sangramento e/ou perfuração, omédico deve pesar o benefício da terapia oral com Zavedos® em relação ao risco.Função hepática e/ou renalUma vez que a função hepática e/ou renal insuficiente pode afetar a distribuição daidarrubicina, a função do fígado e dos rins deve ser avaliada com os exames laboratoriais eclínicos convencionais (utilizando bilirrubina sérica e creatinina sérica como indicadores)antes e durante o tratamento. Em várias experiências clínicas de Fase III, o tratamento eracontraindicado se os níveis séricos de bilirrubina e/ou creatinina excedessem 2 mg%. Comoutras antraciclinas, uma redução de 50% da dose é geralmente empregada se os níveis debilirrubina e creatinina estiverem em torno de 1,2 ? 2,0 mg% (vide ?Posologia?).Efeitos no local de infusãoFleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou deinfusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administraçãorecomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide?Posologia?).ExtravasamentoO extravasamento de idarrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dorlocal, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ousintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Zavedos®, a infusãodo fármaco deve ser imediatamente interrompida.Síndrome da Lise TumoralA idarrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas queacompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lisetumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem seravaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia comalopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais dasíndrome de lise tumoral.Imunossupressantes Efeitos/Aumento da Suscetibilidade à InfecçõesA administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientesimunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo a idarrubicina, pode resultarem infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada empacientes recebendo idarrubicina. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem seradministradas, no entanto a resposta à vacina pode estar diminuída.OutrosAssim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenostromboembólicos, incluindo embolismo pulmonar, foram coincidentemente relatados com ouso de idarrubicina.

Uso Na Gravidez
Zavedos® está classificado na categoria D de risco na gravidez. Portanto, estemedicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.Prejuízo na fertilidadeA idarrubicina pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos. Por essarazão, homens submetidos a tratamento com Zavedos® devem utilizar métodoscontraceptivos efetivos.GravidezO potencial embriotóxico da idarrubicina foi demonstrado em estudos in vitro e in vivo. Noentanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Mulherescom potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez durante otratamento. Zavedos® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencialjustificar o risco potencial ao feto. A paciente deve ser informada do dano potencial ao feto.LactaçãoNão se sabe se a idarrubicina ou seus metabólitos são excretados no leite humano.As mães devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem em quimioterapiacom esse fármaco.

Interações Medicamentosas
Zavedos ® (cloridrato de idarrubicina) é um potente mielossupressor e esquemascombinados de quimioterapia que contêm outros agentes com ação similar podem levar àtoxicidade aditiva, especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos egastrintestinais (vide ?Advertências e Precauções?). O uso de Zavedos ® em combinaçãoquimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o usoconcomitante de outros compostos cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal decálcio), requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento.Alterações na função hepática ou renal induzidas por terapias concomitantes podem afetar ometabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou toxicidade da idarrubicina.Um efeito mielossupressor aditivo pode ocorrer quando radioterapia é administradaconcomitantemente ou dentro de 2 a 3 semanas antes do tratamento com Zavedos ®.

Reações Adversas
Mielodepressão grave e toxicidade cardíaca são as duas maiores reações adversas. Outras reaçõesadversas são: alopecia reversível na maioria dos pacientes, náusea aguda e vômito, mucosite, quehabitualmente compromete a mucosa oral e aparece 3-10 dias após o início do tratamento;esofagite e diarréia; febre, calafrios, erupções cutâneas; aumento das transaminases hepáticas e dabilirrubina em cerca de 10-20% dos casos. Infecções graves e às vezes fatais foram observadascom a idarrubicina isolada ou associada com citarabina. Enterocolite com perfuração foi relatadamuito raramente. Idarrubicina pode dar uma cor avermelhada à urina durante 1-2 dias após aadministração. Os pacientes deverão ser avisados de que isto não representa motivo para alarme.

Posologia
Zavedos (cloridrato de idarrubicina) Injetável: para a reconstituição, o conteúdo do frascoampolade 5 mg será dissolvido com 5 ml de água para injeção e o conteúdo do frasco-ampola de10 mg, com 10 ml de água para injeção. Zavedos (cloridrato de idarrubicina) deve seradministrado somente por via intravenosa e a solução reconstituída será administrada através deum sistema de flebóclise conectado a um frasco de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A duraçãoda injeção deverá ser de 5-10 minutos. Esta técnica torna mínimo o risco de trombose ouextravasamento perivenoso que pode provocar celulite grave ou necrose. Pode ocorrer umaesclerose venosa, especialmente quando a injeção é efetuada em vasos pequenos ou repetida namesma veia.A dosagem é habitualmente calculada com base na área de superfície corpórea.Leucemia não linfocítica aguda (LNLA): em adultos com LNLA a dose sugerida é de 12 mg/m2I.V. diariamente durante 3 dias, associada com citarabina. Outro esquema de dosagem na LNLA,como agente isolado e associado, é de 8 mg/m2 I.V. diariamente durante 5 dias.Leucemia linfocítica aguda (LLA): como agente isolado, a dose sugerida na LLA em adultos éde 12 mg/m2 I.V. diariamente durante 3 dias e em crianças, de 10 mg/m2 I.V. diariamente durante3 dias.Todos os esquemas de dosagem, de qualquer maneira, dependerão do estado hematológico dopaciente e das doses dos outros medicamentos citotóxicos, quando usado em associação.Zavedos (cloridrato de idarrubicina) Cápsulas: em LNLA de adultos o esquema de dosagemrecomendada é de 30 mg/m2 administrado diariamente por via oral por 3 dias como agente único,ou entre 15 e 30 mg/m2 administrado diariamente por via oral durante 3 dias em combinação comoutros agentes antileucêmicos. Este esquema de dosagem deve, entretanto, levar em consideraçãoo estado hematológico do paciente e as doses de outras drogas citotóxicas quando usadas emcombinação. A redução da dose de Zavedos (cloridrato de idarrubicina) deve ser consideradaem pacientes com insuficiência hepática. A dose é usualmente calculada com base na área desuperfície corpórea.

Características Farmacológicas
Propriedades FarmacodinâmicasA idarrubicina é um análogo da daunorrubicina que se intercala ao DNA, interage com atopoisomerase II e tem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucléico. A falta do grupometil na posição 4 da antraciclina proporciona um composto de elevada lipofilia que resultaem um aumento da captação celular quando comparado com a doxorrubicina e adaunorrubicina.Idarrubicina mostrou possuir uma potência mais elevada em relação à daunorrubicina eeficácia contra a leucemia murina e linfomas por via IV e por via oral. Estudos in vitro emcélulas humanas e murinas resistentes à antraciclina mostraram um grau mais baixo deresistência cruzada para a idarrubicina quando comparada com a doxorrubicina e adaunorrubicina. Estudos de cardiotoxicidade em animais evidenciaram que a idarrubicinatem um índice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principalmetabólito, idarrubicinol, mostrou in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelosexperimentais. No rato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do fármacoinalterado é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina.Propriedades FarmacocinéticasApós administração IV em pacientes com funções renal e hepática normais, a idarrubicina éeliminada da circulação sangüínea com um t1/2 plasmático terminal que varia entre 11 e 25horas e é metabolizada amplamente em um metabólito ativo, idarrubicinol, que é eliminadomais lentamente com um t1/2 plasmático que varia entre 41 e 69 horas. O medicamento éeliminado por excreção biliar e renal, na maior parte sob a forma de idarrubicinol.Estudos das concentrações do medicamento nas células (células nucleadas do sangue ecélulas da medula óssea) em pacientes com leucemia, mostraram que o pico dasconcentrações celulares de idarrubicina é alcançado alguns minutos após a injeção. Asconcentrações de idarrubicina e idarrubicinol nas células nucleadas do sangue e nas célulasda medula óssea são cem vezes maiores do que as concentrações plasmáticas. Avelocidade de desaparecimento da idarrubicina no plasma e nas células foi quasecomparável com uma vida média terminal de cerca de 15 horas. A vida média terminal doidarrubicinol foi de cerca de 72 horas.Populações EspeciaisPrejuízo na função hepática e renalA farmacocinética da idarrubicina em pacientes com prejuízo da função hepática e/ou renalainda não foi totalmente avaliada. Espera-se que em pacientes com disfunção hepáticamoderada a grave, o metabolismo da idarrubicina pode ser prejudicado levando a níveissistêmicos elevados do fármaco. A distribuição da idarrubicina também pode ser afetada empacientes com insuficiência renal. Portanto, deve-se considerar a redução da dose empacientes com insuficiência hepática e/ou renal (vide ?Posologia? e ?Advertências ePrecauções?) e que a idarrubicina é contra-indicada em pacientes com falência hepáticae/ou renal grave (vide ?Contra-indicações?).Dados de Segurança Pré-clínicosA idarrubicina foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados. Aidarrubicina intravenosa foi carcinogênica, tóxica para órgãos reprodutivos e embriotóxica eteratogênica em ratos. Nenhum efeito notável nas mães ou na prole foi observado em ratosque receberam idarrubicina intravenosa durante os períodos peri e pós-natal com doses até0,2 mg/kg/dia. Não se sabe se o fármaco é excretado no leite. A idarrubicina intravenosa,assim como outras antraciclinas e agentes citotóxico, foi carcinogênica em ratos. Um estudolocal de segurança em cachorros mostrou que o extravasamento do medicamento causanecrose tecidual.A DL50 (valor médio) da idarrubicina intravenosa foi 4,4 mg/Kg para camundongos, 2,9mg/Kg em ratos e 1,0 mg/Kg em cachorros. Os principais alvos após uma dose única foramo sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cachorros, o trato gastrintestinal.Os efeitos tóxicos após repetidas doses de idarrubicina intravenosa foram investigados emratos e cães. Os principais alvos após administração intravenosa nas espécies estudadasforam o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, o fígado, o rim e os órgãosreprodutores masculino e feminino.Com relação ao coração, estudos subagudo e de cardiotoxicidade indicaram que aidarrubicina intravenosa foi leve a moderadamente cardiotóxica apenas nas doses letaisenquanto que a doxorrubicina e a daunorrubicina provocaram danos claros no miocárdio em doses não letais.

Armazenagem
Zavedos® (cloridrato de idarrubicina) pó liofilizado deve ser conservado emtemperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz. A solução obtida apósreconstituição pode ser conservada até 48 horas entre 2 e 8°C ou até 24 horas atemperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Descartar devidamente qualquer solução nãoutilizada após a reconstituição.

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