Xalacom 50 Mcg + 5 Mg Gotas 2,5 Ml - Xalacom

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Xalacom 50 Mcg + 5 Mg Gotas 2,5 Ml
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Informações
Xalacom contém duas substâncias ativas: latanoprost e maleato de timolol. Estes dois componentes diminuem a pressão intra-ocular (PIO) elevada por diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO maior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente. O latanoprost é um análogo da prostaglandina F2a, um agonista seletivo do receptor prostanóide, que reduz a pressão intra-ocular através do aumento do escoamento do humor aquoso. O principal mecanismo de ação é o aumento do fluxo de drenagem uveoescleral, embora algum aumento na facilidade de escoamento trabecular (diminuição na resistência do escoamento) tenha sido reportado no homem. Estudos clínicos mostraram que o latanoprost não tem efeito significativo sobre a produção de humor aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação sangüínea intra-ocular. O tratamento crônico com latanoprost nos olhos de macacos submetidos à extração das lentes extracapsulares não afetou os vasos sangüíneos da retina, como determinado por angiografia marcada pela fluoresceína. O latanoprost não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo. O timolol é um agente beta-1 e beta-2 bloqueador do receptor adrenérgico que não apresenta atividade significativa simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou estabilizadora de membrana. O timolol diminui a PIO pela diminuição da formação de humor aquoso no epitélio ciliar. O mecanismo de ação preciso não está claramente definido, mas a inibição da taxa aumentada da síntese de AMP cíclico causada pela estimulação beta-adrenérgica endógena é provável. O timolol não afeta significativamente a permeabilidade das proteínas plasmáticas na barreira hemato-humoral. Em coelhos, o timolol não apresentou efeito no fluxo sangüíneo ocular regional após tratamento crônico. O início da ação de Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) ocorre dentro de uma hora e o efeito máximo ocorre dentro de seis a oito horas. O efeito adequado de redução da PIO mantém-se por até 24 horas pós-dose após múltiplas doses.

Indicações
Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) é indicado para a redução da pressão intra-ocular (PIO) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular.

Contra Indicações
Pacientes com distúrbio da reatividade da via aérea, incluindo asma brônquica ou histórico de asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave. Pacientes com bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, insuficiência cardíaca sintomática, choque cardiogênico. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do produto. As contra-indicações acima descritas são baseadas nos componentes individuais e não são únicas para Xalacom (latanoprost e maleato de timolol).

Advertências
GeraisXalacom* (latanoprosta, maleato de timolol) contém cloreto de benzalcônio, que pode serabsorvido pelas lentes de contato (vide ?Posologia?).A latanoprostaA latanoprosta pode gradualmente aumentar o pigmento castanho da íris. A alteração da cordo olho é devido ao conteúdo aumentado de melanina no melanócito estromal da íris, aoinvés do aumento do número de melanócitos. Tipicamente, a pigmentação castanha aoredor da pupila se difunde concentricamente em direção à periferia da íris e toda a íris, ouparte dela, pode ficar mais acastanhada. A alteração na cor da íris é leve na maioria doscasos e pode não ser clinicamente detectada. O aumento na pigmentação da íris em um ouambos os olhos foi documentado predominantemente em paciente que tem íris de coresmistas que contenham a cor castanha como base. Nevos e lentigens da íris não foramafetados pelo tratamento. Não se observou acúmulo de pigmento na malha trabecular ou emoutras partes da câmara anterior em estudos clínicos.Em um estudo clínico destinado a avaliar a pigmentação da íris por mais de cinco anos, nãohouve evidências de conseqüências adversas devido ao aumento de pigmentação, mesmoquando a administração da latanoprosta continuou. Esses resultados são consistentes comexperiência clínica pós-comercialização desde 1996. Além disso, redução da PIO foi similarem pacientes independente do aumento da pigmentação da íris. Portanto, o tratamento comlatanoprosta pode continuar em pacientes que desenvolveram aumento da pigmentação daíris. Esses pacientes devem ser examinados regularmente e, dependendo da situaçãoclínica, o tratamento pode ser interrompido.O início do aumento da pigmentação da íris ocorre tipicamente dentro do primeiro ano detratamento, raramente durante o segundo ou terceiro ano e não foi observado após o quartoano de tratamento. A taxa de progressão da pigmentação da íris diminui com o tempo e éestável por cinco anos. Os efeitos do aumento da pigmentação além dos cinco anos nãoforam avaliados. Durante os estudos clínicos, aumento no pigmento castanho da íris não foiobservado após descontinuação do tratamento, mas a alteração da cor resultante pode serpermanente.Antes do tratamento ser instituído, os pacientes devem ser informados quanto àpossibilidade de alteração na coloração dos olhos.O escurecimento da pele da pálpebra, que pode ser reversível, foi relatado com o uso delatanoprosta.A latanoprosta pode gradualmente alterar os cílios e a lanugem da pálpebra no olho tratado;essas alterações incluem aumento do comprimento, grossura, pigmentação e número decílios ou lanugem e crescimento irregular dos cílios. Alterações dos cílios são reversíveisapós a descontinuação do tratamento.O potencial para heterocromia existe para pacientes recebendo tratamento unilateral.Durante o tratamento com latanoprosta foi relatada a ocorrência de edema macular,incluindo edema macular cistóide. Esses relatos ocorreram, principalmente em pacientesafácicos, pseudofácicos com ruptura da cápsula posterior do cristalino, ou em pacientes comfatores de risco conhecidos para edema macular. A latanoprosta deve ser utilizada comcautela nesses pacientes.Não há experiência documentada com latanoprosta-timolol em glaucoma inflamatório,neovascular, crônico de ângulo fechado ou glaucoma congênito, glaucoma de ângulo abertode pacientes pseudofácicos e em glaucoma pigmentar. Portanto, recomenda-se queXalacom* seja utilizado com cuidado nessas condições até que se disponha de maioresdados nesse aspecto.O maleato de timololAs mesmas reações adversas observadas com a administração sistêmica de agentesbloqueadores beta-adrenérgicos podem ocorrer com a administração tópica. Pacientes comhistórico de distúrbios cardíacos graves devem ser cuidadosamente monitorados para sinaisde insuficiência cardíaca. As seguintes reações cardíacas e respiratórias podem ocorrerapós aplicação tópica de maleato de timolol: • agravamento da angina de Prinzmetal• agravamento de distúrbios circulatórios periférico e central• hipotensão• insuficiência cardíaca resultando em morte• reações respiratórias graves, incluindo broncospasmo fatal em pacientes com asma• bradicardiaUma retirada gradual dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos antes da cirurgiaprincipal deve ser considerada. Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos prejudica acapacidade do coração de responder a estímulos reflexos mediados beta-adrenergicamente,que podem aumentar o risco da anestesia geral em procedimentos cirúrgicos. Foramrelatadas hipotensão grave prolongada durante a anestesia e dificuldade de reiniciar emanter a pulsação. Durante a cirurgia, os efeitos dos agentes bloqueadores betaadrenérgicospodem ser revertidos por doses adequadas de agonistas adrenérgicos.Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar os efeitos hipoglicêmicos deagentes usados para tratar a diabete e podem mascarar sinais e sintomas de hipoglicemia.Eles devem ser usados com cautela em pacientes com hipoglicemia espontânea ou diabete(especialmente naqueles com diabete lábil) que estão recebendo insulina ou agenteshipoglicêmicos orais.Tratamento com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar certos sinas esintomas de hipertiroidismo. Retirada brusca do tratamento pode precipitar uma piora dacondição.Pacientes tratados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos com histórico de atopia oureações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos quandoem contato com os mesmos repetidamente. Esses pacientes podem não responder a dosesusuais de adrenalina utilizadas para tratar reações anafiláticas.Foi raramente relatado aumento de fraqueza muscular em alguns pacientes com miasteniagrave ou sintomas de miastenia com maleato de timolol (por ex.: diplopia, ptose, fraquezageneralizada).Foi relatado descolamento de coróide após procedimentos de filtração com a administraçãode agentes hipotensivos oculares.

Uso Na Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Xalacom* deve serusado durante a gravidez somente se o benefício previsto justificar o risco potencial para ofeto (vide ?Dados de Segurança Pré-Clínicos ? A latanoprosta e O maleato de timolol?).Xalacom* é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas semorientação médica.Uso durante a LactaçãoA latanoprosta e seus metabólitos podem passar para o leite materno. O maleato de timololfoi detectado no leite humano após administração oral e oftálmica do fármaco. Por causa dopotencial para reações adversas graves em lactentes, uma decisão deve ser tomada emrelação a descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com o fármaco,levando em consideração a importância do fármaco para a mãe.

Interações Medicamentosas
Estudos específicos de interação medicamentosa não foram realizados com Xalacom *(latanoprosta, maleato de timolol).O efeito sobre a pressão intra-ocular ou os efeitos conhecidos dos beta-bloqueadoressistêmicos podem ser potencializados quando Xalacom * é administrado a pacientes que jáestão recebendo um agente bloqueador beta-adrenérgico oral e o uso de dois ou maisagentes bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.Houve relatos de elevações paradoxais na PIO após administrações oftálmicasconcomitantes de duas prostaglandinas análogas. Portanto, o uso de duas ou maisprostaglandinas, análogas ou derivadas não é recomendado.Relatou-se ocasionalmente midríase quando se administrou timolol e adrenalina.Há um potencial para efeitos aditivos que resultam em hipotensão sistêmica e/ou bradicardiamarcada quando maleato de timolol é administrado concomitantemente a: • bloqueadores do canal de cálcio• fármacos depletores de catecolaminas ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos• antiarrítmicos (incluindo amiodarona e quinidina)• glicosídeos digitálicos• parassimpatomiméticos• narcóticos• inibidores da monoaminoxidaseA ação hipertensiva devido à interrupção repentina do tratamento com clonidina pode serpotencializada quando se está usando um beta-bloqueador.Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar o efeito hipoglicemiante deagentes antidiabéticos (vide ?Advertências e Precauções ? O maleato de timolol?).

Reações Adversas
Nenhum evento adverso específico para Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) foi observado nos estudos clínicos. Os eventos adversos foram limitados àqueles já relatados para o latanoprost e timolol. Baseando-se na evidência de fotografias consecutivas, o aumento da pigmentação da íris foi observada em 16-20% de todos os pacientes tratados com Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) por até um ano. Este efeito foi observado mais freqüentemente em pacientes com íris de cores mistas, por exemplo, verde-acastanhada ou amarelo-acastanhada e azul/cinza-acastanhada. Em pacientes com olhos homogeneamente azuis, cinzas, verdes ou castanhos, esta alteração foi observada apenas raramente. Escurecimento, alongamento e espessamento dos cílios foram observados em 37,4% dos pacientes. Os efeitos indesejáveis mais freqüentes nos estudos clínicos foram: Irritação ocular incluindo dor aguda, ardência e prurido (12,4%), hiperemia (7,4%), distúrbios da córnea (3,0%), conjuntivite (3,0%), blefarite (2,5%), dor ocular (2,3%), cefaléia (2,3%) e erupções cutâneas (1,3%). Eventos adversos adicionais foram observados com cada um dos componentes e podem ser potenciais para Xalacom (latanoprost e maleato de timolol): Latanoprost: Ocular: sensação de corpo estranho-, erupções epiteliais puntiformes, edema macular/edema macular cistóide, irite/uveíte, edema da córnea e erosões. Respiratório: asma, exacerbação da asma e dispnéia. Pele: escurecimento da pálpebra. Timolol: Órgãos dos sentidos: sinais e sintomas de irritação ocular, ceratite, sensibilidade da córnea diminuída e olhos secos, distúrbios visuais incluindo alterações refrativas (devido à descontinuação da terapia miótica em alguns casos), diplopia, ptose, descolamento coroidal (seguido de cirurgia de filtração), tinido. Cardiovascular: bradicardia, arritmia, hipotensão, síncope, bloqueio cardíaco, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, palpitação, parada cardíaca, edema, claudicação, fenômeno de Raynaud, mãos e pés frios. Respiratório: broncoespasmo (predominantemente em pacientes com doença broncoespástica pré-existente), insuficiência respiratória, dispnéia, tosse. Geral: astenia, fadiga, dor torácica. Pele: alopécia, erupção cutânea psoriasiforme ou agravamento de psoríase. Hipersensibilidade: sintomas de reações alérgicas incluindo angioedema, urticária, erupções cutâneas localizadas ou generalizadas. Sistema nervoso: vertigem, depressão, insônia, pesadelos, perda de memória, aumento dos sinais e sintomas de miastenia gravis, parestesia. Digestivo: náusea, diarréia, dispepsia, boca seca. Urogenital: libido diminuída, doença de Peyronie. Imunológico: lúpus eritematoso sistêmico.

Posologia
Dose recomendada para adultos (incluindo idosos): A dose recomendada é uma gota de Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) no(s) olho(s) afetado(s), uma vez ao dia. Se uma dose for esquecida, o tratamento deve continuar normalmente com a próxima dose. Administração: Se outros medicamentos oftálmicos tópicos são utilizados, esses devem ser administrados com um intervalo de pelo menos 5 minutos. Cuidados especiais para armazenamento: Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) deve ser conservado sob refrigeração (+2 a 8° C), ao abrigo da luz. Após a abertura do frasco, o produto pode ser conservado à temperatura ambiente (no máximo 25° C) e deve ser utilizado dentro de 10 semanas.

Características Farmacológicas
Propriedades FarmacodinâmicasMecanismo de ação: Xalacom* (latanoprosta, maleato de timolol) contém duas substâncias ativas: latanoprosta emaleato de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intra-ocular (PIO) elevadapor diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIOmaior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente.A latanoprosta: A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina F2a, uma agonista seletiva do receptorprostanóide FP, que reduz a pressão intra-ocular aumentando a drenagem do humoraquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha trabecular.Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produçãode humor aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulaçãosangüínea intra-ocular. A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína nosegmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo.Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistemacardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta.O maleato de timolol: O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e beta-2 adrenérgicos(não-seletivo) que não apresenta significativa atividade simpatomimética intrínseca,depressora miocárdica direta ou atividade anestésica local (estabilizadora de membrana).Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos reduzem o rendimento cardíaco emambos os indivíduos saudáveis e pacientes com doenças cardíacas. Os pacientes cominsuficiência da função miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicospodem inibir o efeito estimulatório do sistema nervoso simpático necessário para manter afunção cardíaca adequada.Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos nos brônquios e bronquíolos resultaramem aumento da resistência das vias aéreas da atividade parassimpática sem contraposição.Este efeito nos pacientes com asma ou outras condições broncospásticas é potencialmenteperigoso (vide ?Contra-indicações? e ?Advertências e Precauções ? O maleato de timolol?).A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicado topicamente sobre o olho, tem aação de reduzir a pressão intra-ocular elevada e normal, se acompanhado ou não porglaucoma. Pressão intra-ocular elevada é o principal fator de risco na patogênese de perdado campo visual do glaucomatoso. Quanto maior o nível de pressão intra-ocular, maiorprobabilidade de perda do campo visual do glaucomatoso e danos no nervo óptico.O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de timolol não está totalmenteestabelecido até o momento. Estudos de tonografia e fluorofotometria em homens sugeremque sua ação predominante pode estar relacionada à redução da formação aquosa.Contudo, em alguns estudos, um aumento leve no escoamento do humor aquoso foiobservado.Efeitos Clínicos: Em estudos de dose, a latanoprosta-maleato de timolol produziu uma redução significativamaior em média diurna de PIO comparado a latanoprosta e maleato de timolol administradouma vez ao dia como monoterapia. Em dois estudos controlados, de 6 meses duplomascaradoso efeito da redução da PIO da latanoprosta-maleato de timolol foi comparadocom monoterapia de latanoprosta e maleato de timolol em pacientes com PIO de pelomenos 25 mmHg ou mais. Após 2 a 4 semanas de tratamento com maleato de timolol(diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da inclusão do paciente no estudo), reduçõesadicionais em média diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observados após 6 mesesde tratamento com latanoprosta-maleato de timolol e latanoprosta e maleato de timolol (duasvezes ao dia), respectivamente. Os efeitos da redução da PIO de latanoprosta-maleato detimolol foi mantido em um período de extensão aberta de 6 meses, destes estudos.O início da ação de latanoprosta-maleato de timolol ocorre dentro de 1 hora e o efeitomáximo ocorre dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi observadoestar presente até 24 horas após dose depois de tratamentos múltiplos.Propriedades FarmacocinéticasA latanoprosta-maleato de timolol (Xalacom*): Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a latanoprosta e o timolol, emborahouvesse uma tendência para o aumento em aproximadamente 2 vezes as concentraçõesdo ácido de latanoprosta no humor aquoso de 1 a 4 horas após a administração deXalacom* quando comparado com a monoterapia.A latanoprosta: Absorção: a latanoprosta é absorvida pela córnea onde o pró-fármaco do éster isopropílico éhidrolisado a forma ácida e torna-se biologicamente ativo. Estudos em humanos indicamque a concentração máxima no humor aquoso, é alcançada cerca de 2 horas apósadministração tópica.Distribuição: o volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido delatanoprosta pode ser medido no humor aquoso durante as primeiras quatro horas apósadministração tópica e no plasma somente durante a primeira hora.Metabolismo: a latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado porestearases presentes na córnea ao ácido biologicamente ativo. O ácido ativo delatanoprosta alcança a circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígadopara os metabólitos 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor via ß-oxidação dos ácidos graxos.Excreção: a eliminação do ácido de latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min)após administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico é de aproximadamente 7mL/min/kg. Após ß-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente por viarenal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina apósadministração tópica e intravenosa, respectivamente.O maleato de timololA concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso é alcançada em cerca de 1hora após a administração tópica do colírio. Uma parte dessa dose é absorvidasistemicamente e se obtém uma concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20minutos após a aplicação de uma gota do colírio em cada olho, uma vez ao dia (300mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma é de cerca de 6 horas. O maleato detimolol é extensivamente metabolizado no fígado. Os metabólitos são excretados na urinajuntamente com o maleato de timolol inalterado.Dados de Segurança Pré-ClínicosO perfil de segurança sistêmico e ocular dos componentes individuais é bem estabelecido.Não foi observado efeito adverso sistêmico ou ocular em coelhos tratados topicamente coma combinação fixa ou com a administração concomitante de soluções oftálmicas delatanoprosta e timolol. Os estudos farmacológicos de segurança, de genotoxicidade e decarcinogenicidade de cada substância não demonstraram risco especial para os humanos. Alatanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal do olho do coelho, enquanto que otimolol inibiu o processo do olho do coelho e do macaco quando administrado comfreqüência maior que uma vez ao dia.A latanoprosta: Efeitos Sistêmicos/Oculares: A toxicidade ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foram investigadas em váriasespécies animais. Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem desegurança entre a dose clínica oftálmica e a toxicidade sistêmica de no mínimo 1.000 vezes.Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de pesocorporal, administrada intravenosamente a macacos não anestesiados aumentaram afreqüência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração.Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kgsem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprostanão demonstrou propriedades sensibilizantes.Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100 mcg/olho/dia emcoelhos ou macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 mcg/olho/dia). Alatanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível, sobre a circulaçãosangüínea intra-ocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos.Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6mcg/olho/dia também mostrou induzir aumento de fissura palpebral. Este efeito é reversívele ocorre nas doses acima do nível de dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.Carcinogenicidade: Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.Mutagenicidade: A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genéticaem linfoma de camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadasaberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitossimilares com prostaglandinas F2a, uma prostaglandina que ocorre naturalmente e indicaque este é um efeito de classe.Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não-esquematizada invitro/in vivo em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencialmutagênico.Alterações na fertilidade: Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos comanimais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observado embriotoxicidade emdoses intravenosas (5, 50 e 250 mcg/kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprostainduziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a 5 mcg/kg/dia.Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhoscaracterizado pelo aumento de incidências de aborto e reabsorção tardia e peso fetalreduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes adose humana.Teratogenicidade: Não foi detectado potencial teratogênico.O maleato de timolol: Carcinogenicidade: Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado oralmente a ratos, houve umaumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratosmachos recebendo 300 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmicaapós a dose oftálmica humana máxima recomendada). Diferenças similares não foramobservadas em ratos recebendo doses orais equivalente a aproximadamente 14.000 vezesa dose oftálmica humana máxima recomendada.Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento estatisticamentesignificativo na incidência de tumores pulmonares malignos e benignos, pólipos uterinosbenignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas na dose de 500mg/kg/dia (aproximadamente 71.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmicahumana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia(aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmicahumana máxima recomendada). Em um estudo subseqüente com camundongos fêmeas,cujos exames pós-morte foram limitados ao útero e pulmões, um aumento estatisticamentesignificativo na incidência de tumores pulmonares foi novamente observado com doses de500 mg/kg/dia.O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações deprolactina sérica que ocorreram em camundongos fêmeas administrados com doses de 500mg/kg/dia de maleato de timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um aumentona incidência de adenocarcinomas mamários em roedores foi associado com aadministração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina sérica, masnão foi estabelecida correlação entre níveis de prolactina sérica e tumores mamários emhumanos.Mutagenicidade: O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testados in vivo(camundongo) no teste de micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) ein vitro em ensaios de transformação de células neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testesde Ames, as concentrações mais altas de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000mcg/placa, foram associadas a elevações estatisticamente significativas de revertentesobservados com cepas de testes TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas trêscepas remanescentes. No ensaio com a cepa de teste TA100, não foi observada umarelação de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para controlar os revertentesnão alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é geralmente considerada o critério para um teste deAmes positivo.Alterações na fertilidade: Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram efeitos adversos nafertilidade de machos ou fêmeas nas doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica apósa dose oftálmica humana máxima recomendada.Teratogenicidade: Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em camundongos, ratos e coelhos comdoses orais de até 50 mg/kg/dia (7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após adose oftálmica humana máxima recomendada) não demonstraram evidências demalformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada com essa doseem ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de1.000 mg/kg/dia (142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmicahumana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas em camundongos e resultouem um aumento do número de reabsorção fetal. Foi observado também aumento dareabsorção fetal em coelhos nas doses de 14.000 vezes à exposição sistêmica após a doseoftálmica humana máxima recomendada, neste caso, sem toxicidade materna aparente.

Uso em grupos de risco
Uso em Crianças e AdolescentesA segurança e a eficácia de Xalacom* em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Armazenagem
Xalacom* deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz. Apósa abertura do frasco, o produto pode ser conservado em temperatura ambiente (até25ºC) por até 10 semanas.