terça-feira, 22 de novembro de 2011

Tykerb 250 Mg 70 Cprs - Tykerb

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Tykerb 250 Mg 70 Cprs
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Informações
O lapatinibe é um novo inibidor da kinase 4-anilinoquinazolina. Tem mecanismo de ação peculiar, pois representa um inibidor potente, reversível e seletivo dos domínios da tirosina kinase dos receptores EGFR (ErbB1) e HER2+/neu (ErbB2+) (valores Kiapp estimados de 3nM e 13nM, respectivamente), com dissociação lenta desses receptores (meia-vida igual ou superior a 300 minutos). Demonstrou-se que esse índice de dissociação é mais lento que os de outros inibidores da kinase 4-anilinoquinazolina estudados. O lapatinibe inibe, in vitro e em vários modelos animais, o crescimento de células tumorais orientado pelos receptores ErbB. Além de sua atividade como agente único, um efeito adicional foi demonstrado em estudo in vitro quando lapatinibe e 5-FU (o metabólito ativo da capecitabina) foram usados em combinação nas 4 linhagens de células tumorais testadas. O significado clínico desses dados in vitro ainda é desconhecido. Os efeitos de inibição de crescimento demonstrados por lapatinibe foram avaliados em linhagens celulares precondicionadas com trastuzumabe. O lapatinibe demonstrou atividade significativa in vitro contra linhagens celulares de câncer de mama selecionadas para crescimento de longo prazo em meio que continha trastuzumabe. Essas descobertas sugerem ausência de resistência cruzada entre esses 2 agentes específicos para HER2+/neu (ErbB2+). Farmacocinética Absorção Após a administração oral de lapatinibe, a absorção é incompleta e variável (coeficiente de variação de aproximadamente 50% a 100% da área sob a curva (AUC, na sigla em inglês). As concentrações séricas aparecem após intervalo médio de 0,25 hora (faixa de 0 a 1,5 hora). As concentrações máximas no plasma (Cmáx) são atingidas cerca de 4 horas após a administração. A dosagem diária de 1.250 mg produz média geométrica estável (intervalo de confiança, IC, de 95%) dos valores de Cmáx de 2,43 (de 1,57 a 3,77) µg/mL e dos valores de AUC de 36,2 (de 23,4 a 56) µg*h/mL. A exposição sistêmica ao lapatinibe aumenta quando a substância é administrada às refeições (veja Posologia e Interações Medicamentosas). Os valores de AUC são cerca de 3 a 4 vezes mais altos (Cmáx aproximadamente 2,5 e 3 vezes mais alta) quando o medicamento é administrado com refeições de baixo teor de gordura (5% [500 calorias]) ou alto teor (50% [1.000 calorias]), respectivamente.

Indicações
Tykerb, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama, avançado ou metastático, cujos tumores apresentam superexpressão da proteína HER2+/neu (ErbB2+) e que tenham recebido quimioterapia prévia, inclusive com trastuzumabe (veja Estudos Clínicos).

Contra Indicações
Não existem contra-indicações conhecidas associadas a Tykerb. Quando Tykerb for administrado em combinação com capecitabina, as informações para prescrição da capecitabina devem ser consultadas quanto às contra-indicações relevantes e às informações de segurança.

Advertências
Tykerb foi associado a relatos de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (veja Reações Adversas). Dessa forma, este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes com condições clínicas que possam prejudicar a função do ventrículo esquerdo. A FEVE deve ser avaliada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Tykerb, para assegurar que a fração basal esteja dentro dos limites normais. A FEVE deve ser continuamente avaliada durante o tratamento com Tykerb para assegurar que ela não caia a um nível inaceitável (veja Posologia ? Atraso e Redução de Dose ? Reações Cardíacas; e Estudos Clínicos). Tykerb foi associado com relatos de doença pulmonar intersticial e pneumonite (veja Reações Adversas). Os pacientes devem ser monitorizados para detecção de sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial/pneumonite (veja Posologia). Ocorreu hepatotoxicidade com o uso do lapatinibe, mas raramente de natureza grave. A função hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) deve ser monitorizada antes do início do tratamento e mensalmente a partir de então, ou quando houver indicação clínica. O uso do lapatinibe deve ser suspenso caso as alterações de função hepática sejam graves, e os pacientes não devem voltar a receber esse tratamento. Também há relatos de hepatotoxicidade decorrente do uso de outros inibidores da tirosina kinase. Recomenda-se o máximo cuidado ao prescrever Tykerb a pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (veja Posologia e Farmacocinética ? Populações Especiais). O uso de Tykerb tem sido associado a diarréia, às vezes intensa (veja Reações Adversas). O tratamento proativo dessa reação com substâncias antidiarréicas é importante. Quadros mais intensos de diarréia podem exigir a administração oral ou intravenosa de fluidos e eletrólitos, além da suspensão ou interrupção da terapia com Tykerb (veja Posologia ? Atraso e Redução de dose ? Outras Toxicidades). O tratamento concomitante com inibidores ou indutores de CYP3A4 deve ser conduzido com cautela, devido ao risco de aumento, no caso dos inibidores, ou de redução, no caso dos indutores, da exposição ao lapatinibe (veja Interações Medicamentosas). A co-administração do lapatinibe com medicações com estreita janela terapêutica e que são substratos de CYP3A4 ou CYP2C8 deve ser evitada (veja Interações Medicamentosas).

Uso Na Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados de Tykerb em gestantes. O efeito deste medicamento na gestação humana é desconhecido. Tykerb deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Mulheres em idade reprodutiva devem ser aconselhadas a adotar métodos de contracepção adequados e evitar a gravidez durante o tratamento com Tykerb. Tykerb não se mostrou teratogênico quando estudado em fêmeas grávidas de ratos e coelhos, mas causou anormalidades menores com doses consideradas tóxicas para as mães. Lactação Não há dados sobre a excreção de Tykerb no leite humano. Uma vez que muitas substâncias são excretadas no leite humano e em virtude do potencial de Tykerb para reações adversas em crianças na fase da amamentação, recomenda-se interromper a lactação em mulheres sob tratamento com Tykerb.

Interações Medicamentosas
O lapatinibe é metabolizado principalmente pela enzima CYP3A (veja Farmacocinética). Assim sendo, os inibidores e os indutores dessa enzima podem alterar a farmacocinética do lapatinibe. A administração concomitante de Tykerb com inibidores de CYP3A4 conhecidos (como cetoconazol, itraconazol ou suco de toranja [grapefruit]) deve ser conduzida com cautela, e a resposta clínica e os eventos adversos devem ser cuidadosamente monitorados (veja Advertências). Se os pacientes tiverem de receber em co-administração um inibidor potente de CYP3A4, deve-se cogitar a redução da dose do lapatinibe para 500 mg/dia. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que essa redução da dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco à faixa observada sem inibidores. No entanto, não há nenhum dado clínico com esse ajuste da dose em pacientes que são tratados com inibidores potentes de CYP3A4. Se o inibidor potente for descontinuado, um período de washout de aproximadamente uma semana deve ser observado antes que a dose do lapatinibe seja ajustada de forma ascendente para a dose indicada. A co-administração do lapatinibe com indutores conhecidos de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina e fenitoína) deve ser feita com cautela e a resposta clínica e as reações adversas devem ser cuidadosamente controladas (veja Advertências). Se os pacientes tiverem de receber em coadministração um indutor potente de CYP3A4, deve-se cogitar a titulação da dose do lapatinibe gradativamente, de 1.250 mg/dia até 4.500 mg/dia, levando-se em conta a tolerabilidade. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que essa dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco para a faixa observada sem indutores. No entanto, não há nenhum dado clínico com esse ajuste da dose em pacientes que são tratados com indutores potentes de CYP3A4. Se o indutor potente for descontinuado, a dose do lapatinibe deve ser reduzida durante aproximadamente duas semanas até a dose indicada. O lapatinibe inibe as enzimas CYP3A4 e CYP2C8 in vitro em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, a dosagem de Tykerb no uso concomitante com medicamentos cujas janelas terapêuticas sejam substratos dessas enzimas deve ser feita com cautela (veja Advertências e Farmacocinética). O lapatinibe é um substrato para as proteínas de transporte Pgp e BCRP. Os inibidores e os indutores dessas proteínas podem alterar a exposição e/ou a distribuição do lapatinibe (veja Farmacocinética). O lapatinibe inibe as proteínas de transporte Pgp, BCRP e OATP1B1 in vitro. A relevância clínica desse efeito não foi avaliada. Não se pode excluir a possibilidade de que o lapatinibe afete a farmacocinética de substratos de Pgp (digoxina, p. ex.), BCRP (topotecana, p. ex.) e OATP1B1 (rosuvastatina, p. ex.) (veja Farmacocinética). A administração concomitante de Tykerb com capecitabina ou trastuzumabe não alterou significativamente a farmacocinética dessas substâncias (ou os metabólitos da capecitabina) nem do lapatinibe. A biodisponibilidade do lapatinibe é afetada pelos alimentos (veja Posologia e Farmacocinética).

Posologia
O tratamento com Tykerb só deverá ser iniciado por um médico com experiência na administração de substâncias antineoplásicas. Antes de iniciar o tratamento, deve-se avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) para assegurar que os valores basais dessa fração estejam dentro dos limites normais (veja Advertências). A FEVE deve ser monitorizada continuamente durante todo o tratamento com Tykerb, para assegurar que não ocorra queda abaixo do limite mínimo do normal (veja Posologia ? Atraso e Redução de Dose ? Reações Cardíacas). Tykerb deve ser administrado em combinação com capecitabina. A dose recomendada de Tykerb é de 1.250 mg (total de 5 comprimidos), uma vez ao dia, de forma contínua. Tykerb deve ser tomado com o estômago vazio, isto é, pelo menos uma hora antes ou uma hora após uma refeição (veja Interações Medicamentosas e Farmacocinética ? Absorção). As doses de Tykerb perdidas não devem ser substituídas e a dosagem deve ser retomada com a próxima dose diária programada (veja Superdosagem). A dose recomendada da capecitabina é de 2.000 mg/m2 por dia, sendo dividida em duas tomadas diárias, com intervalos de 12 horas (ou seja, a administração é de 12 em 12 horas). A capecitabina deve ser usada em intervalos (ou ciclos) de 21 dias, do D1 ao D14 (do 1o ao 14o dia de cada ciclo), sendo sua administração interrompida do D15 ao D21 (do 15o ao 21o dia). Em seguida, inicia-se um novo ciclo (veja Estudos Clínicos). A capecitabina deve ser ingerida com o estômago cheio, isto é, junto com uma refeição ou até meia hora após. Reações cardíacas (veja Advertências) Tykerb deve ser suspenso em pacientes com sintomas associados à queda da FEVE classificada pelos Critérios Comuns para Terminologia de Reações Adversas do Instituto Nacional do Câncer, dos Estados Unidos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), como grau 3 ou superior e em pacientes cuja FEVE fique aquém do limite inferior a normalidade. O medicamento pode ser reiniciado em dose reduzida (1.000 mg/dia) após o mínimo de duas semanas se a FEVE voltar aos níveis normais e a paciente estiver assintomática. Com base nos dados atuais, a maioria dos casos de queda da FEVE ocorre nas primeiras 9 semanas de tratamento; no entanto, são limitados os dados sobre a exposição a longo prazo. Doença pulmonar intersticial/pneumonite (veja Advertências e Reações Adversas) Tykerb deve ser descontinuado em pacientes que apresentarem sintomas indicativos de doença pulmonar intersticial/pneumonite que sejam de grau 3 ou superior pelos critérios NCI CTCAE. Outras toxicidades A suspensão ou interrupção do tratamento com Tykerb pode ser considerada quando há toxicidade igual ou superior a grau 2 segundo os critérios NCI CTCAE. Pode-se retomar a dose de 1.250 mg/dia se a toxicidade se reduzir para grau 1 ou menos. Caso haja recorrência de toxicidade, Tykerb deve ser reiniciado em dose mais baixa, de 1.000 mg/dia. As informações para prescrição da capecitabina devem ser obrigatoriamente consultadas para fins de orientação sobre as recomendações relativas a atraso de dose e redução de dose desse medicamento.

Superdosagem
Não existe antídoto específico da inibição de EGFR (ErbB1) e/ou fosforilação da tirosina HER2+/neu (ErbB2+). A dose oral máxima de Tykerb administrada em estudos clínicos é de 1.800 mg, uma vez ao dia. A ingestão mais freqüente de Tykerb pode resultar em concentrações séricas superiores àquelas observadas em estudos clínicos; assim, se o paciente deixar de tomar uma dose, ela não deve ser reposta e a dosagem diária programada deve ser retomada.(veja Posologia). Sinais e sintomas Há informações de um caso de superdosagem no qual o paciente ingeriu uma dose de 3.000 mg de Tykerb durante 10 dias e manifestou diarréia de grau 3 e vômitos no décimo dia de uso. Os sintomas foram resolvidos com hidratação intravenosa e interrupção do tratamento com Tykerb e letrozol. Tratamento Tykerb não apresenta excreção renal significativa e é fortemente ligado às proteínas plasmáticas; portanto, acredita-se que a hemodiálise não seja um método eficaz para acelerar a eliminação de Tykerb.

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