segunda-feira, 29 de agosto de 2011

Janumet 50 + 500 Mg 28 Cprs - Janumet

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Indicações
Janumet é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 não adequadamente controlados com metformina ou sitagliptina isoladamente ou para pacientes que já começaram o tratamento combinado com sitagliptina e metformina.

Contra Indicações
Janumet é contra-indicado para pacientes com: 1. Nefropatia ou disfunção renal, por exemplo, níveis de creatinina sérica >=1,5 mg/dL (homens), >=1,4 mg/dL (mulheres), ou depuração anormal de creatinina, que podem também resultar de choque cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e septicemia, por exemplo. 2. Insuficiência cardíaca congestiva que exija o uso de agentes farmacológicos. 3. Hipersensibilidade conhecida ao fosfato de sitagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer outro componente de Janumet (veja ADVERTÊNCIAS, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência Póscomercialização). 4. Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. Janumet deve ser descontinuado temporariamente em pacientes que serão submetidos a estudos radiológicos com administração de material de contraste iodado, porque o uso de tais produtos podem resultar em alteração aguda da função renal (veja ADVERTÊNCIAS, cloridrato de metformina).

Advertências
Gerais Janumet não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética. Monitoramento da função renal: sabe-se que a metformina e a sitagliptina são substancialmente excretadas pelos rins. O risco de acúmulo de metformina e de acidose láctica aumenta de acordo com o grau de disfunção renal. Assim, pacientes com níveis de creatinina acima do limite normal para suas idades não devem receber JanumetTM. Em pacientes com idade avançada, Janumet deve ser titulado cuidadosamente para estabelecer a dose mínima com efeito adequado sobre a glicemia, porque o envelhecimento pode estar associado com redução da função renal. Em pacientes idosos, particularmente >=80 anos de idade, a função renal deve ser monitorada regularmente. Antes de iniciar o tratamento com Janumet e ao menos anualmente a seguir, a função renal deve ser avaliada e considerada normal. Nos casos em que é previsto o desenvolvimento de disfunção renal, esta avaliação deve ser mais freqüente e Janumet deve ser descontinuado se houver evidência de comprometimento renal. Fosfato de sitagliptina Hipoglicemia: nos estudos clínicos de sitagliptina como monoterapia e sitagliptina como parte do tratamento combinado com metformina ou pioglitazona, as taxas de hipoglicemia relatadas com sitagliptina foram semelhantes às observadas em pacientes que recebiam placebo. O uso de sitagliptina em combinação com medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia, como as sulfoniluréias ou a insulina, não foi adequadamente estudado. Reações de hipersensibilidade: após a comercialização, houve relatos de reações de hipersensibilidade graves em pacientes que receberam sitagliptina, um dos componentes de Janumet. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e afecções cutâneas exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson. Uma vez que essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com sitagliptina e em alguns relatos, após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar o uso de Janumet, avaliar outras possíveis causas para o evento e instituir um outro tratamento para o diabetes (veja CONTRA-INDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência Pós-comercialização). Cloridrato de metformina Acidose láctica: a acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave, que pode ocorrer por acúmulo de metformina durante o tratamento com Janumet (fosfato de sitagliptina /cloridrato de metformina); quando ocorre é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em associação com várias situações fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus, e sempre que houver hipoperfusão e hipoxemia tecidual. A acidose láctica é caracterizada pela elevação dos níveis de lactato no sangue (> 5 mmol/L), diminuição do pH, distúrbios eletrolíticos com aumento do intervalo aniônico e aumento da relação lactato/piruvato. Quando a metformina é considerada a causa da acidose láctica, são encontrados no plasma níveis de metformina geralmente > 5 mcg/mL. A incidência relatada de acidose láctica em pacientes que recebem cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1.000 paciente-anos, com aproximadamente 0,015 casos fatais/1.000 paciente-anos). Em mais de 20.000 paciente-anos de exposição à metformina em estudos clínicos, não houve relatos de acidose láctica. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes com diabetes e insuficiência renal significativa, incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal, freqüente em cenários de múltiplos problemas médico/cirúrgicos e múltiplas medicações concomitantes. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva exigindo manejo farmacológico, em particular com insuficiência cardíaca congestiva aguda ou instável, sob risco de hipoperfusão e hipoxemia, têm risco aumentado de acidose láctica; esse risco aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente diminuído por meio da monitoração regular da função renal em pacientes em uso de metformina e com o uso da dose mínima efetiva. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado com monitoração cuidadosa da função renal. O tratamento com metformina não deve ser iniciado em pacientes com >=80 anos de idade a menos que as medidas da depuração de creatinina demonstrem que a função renal não está diminuída, pois esses pacientes são mais susceptíveis ao desenvolvimeneto de acidose láctica. Além disso, a metformina deve ser imediatamente descontinuada na presença de qualquer condição associada à hipoxemia, desidratação ou septicemia. Um vez que a função hepática comprometida pode limitar significativamente a capacidade de depurar o lactato, a metformina geralmente deve ser evitada em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepatopatia. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingesta excessiva de álcool, seja aguda ou crônica, quando estiverem tomando metformina, pois o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Além disso, a metformina deve ser temporariamente descontinuada antes de qualquer estudo com utilização de radiocontraste intravascular e de qualquer procedimento cirúrgico. O início da acidose láctica freqüentemente é sutil e acompanhado somente de sintomas inespecíficos, tais como: mal-estar, mialgias, desconforto respiratório, sonolência crescente e desconforto abdominal inespecífico. Pode haver hipotermia, hipotensão e bradiarritmias associadas quando a acidose for mais acentuada. O paciente e o seu médico devem estar cientes da importância de tais sintomas e o paciente deve ser instruído a avisar o médico imediatamente se eles ocorrerem. A metformina deve ser descontinuada até a situação ser esclarecida. Eletrólitos séricos, cetonas, glicemia e, se indicado, pH sangüíneo, níveis de lactato e mesmo os níveis de metformina sangüíneos podem ser úteis. Uma vez que o paciente esteja estabilizado com qualquer dose de metformina, os sintomas gastrointestinais relacionados à metformina que comumente ocorrem no início do tratamento são improváveis. A ocorrência tardia de sintomas gastrointestinais pode ser causada pela acidose láctica ou por outra doença grave. Níveis de lactose plasmática venosa em jejum, acima do limite superior da normalidade, porém menores que 5 mmol/L em pacientes que recebem metformina não indicam necessariamente acidose láctica iminente e podem ser explicados por outros mecanismos, tais como diabetes mal controlado ou obesidade, atividade física vigorosa ou problemas técnicos no manuseio das amostras. Deve-se suspeitar de acidose láctica em qualquer paciente com diabetes e acidose metabólica sem evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia). A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em pacientes com acidose láctica que estejam recebendo metformina, o fármaco deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais devem ser prontamente instituídas. Uma vez que o cloridrato de metformina é dialisável (com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas), a hemodiálise imediata é recomendada para correção da acidose e para remover a metformina acumulada. Tais medidas freqüentemente resultam em pronta reversão dos sintomas e recuperação (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Hipoglicemia: a hipoglicemia não ocorre em pacientes que utilizem somente metformina sob circunstâncias normais, mas pode ocorrer quando a ingesta calórica for deficiente, quando exercícios vigorosos não forem compensados por suplementação calórica, durante uso concomitante de outros agentes hipoglicemiantes (tais como sulfoniluréias e insulina) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes mal nutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica são particularmente susceptíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser mal reconhecida em idosos e em pessoas que estão tomando fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos. Uso concomitante com medicamentos que podem afetar a função renal ou a disposição da metformina: medicamento(s) concomitante(s) que podem afetar a função renal ou resultar em alterações hemodinâmicas significativas ou que podem interferir com a disposição da metformina, tais como compostos catiônicos eliminados por secreção tubular renal (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Cloridrato de metformina) devem ser utilizados com cuidado. Estudos radiológicos que envolvem o uso intravascular de materiais de contraste iodado (como por exemplo, urografia excretória, colangiografia intravenosa, angiografia e tomografia de varredura computadorizada (TC) com contraste intravascular): estudos com contrastes intravasculares de material iodado podem causar alteração aguda da função renal e foram associados à acidose láctica em pacientes que recebem metformina (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Conseqüentemente, quando um desses estudos estiver planejado, Janumet deve ser temporariamente descontinuado antes ou no momento do procedimento, suspenso durante as 48 horas subseqüentes e reinstituído somente após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal. Estados hipóxicos: choque cardiovascular de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e outras afecções caracterizadas por hipoxemia foram associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Se tais eventos ocorrerem em pacientes que recebem JanumetTM, o fármaco deve ser imediatamente descontinuado. Procedimentos cirúrgicos: o uso de Janumet deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores, não associados à restrição de alimentos ou líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingesta oral tenha sido retomada e a função renal avaliada e considerada normal. Ingestão de álcool: sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Consequentemente, os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo JanumetTM. Comprometimento da função hepática: uma vez que a função hepática diminuída foi associada com alguns casos de acidose láctica, Janumet deve geralmente ser evitado por pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática. Níveis de vitamina B12: em estudos clinicos controlados de metformina com 29 semanas de duração, foi observada diminuição para níveis abaixo do normal de níveis séricos previamente normais da vitamina B12, sem manifestação clinica, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal diminuição, possivelmente por interferência na absorção de B12 do complexo de fator intrínseco-B12, é, entretanto, muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação de metformina ou da suplementação de vitamina B12. Recomenda-se avaliação anual dos parâmetros hematológicos para pacientes que recebem Janumet e qualquer anormalidade aparente deve ser apropriadamente investigada e manejada. Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem ser predispostos ao desenvolvimento de níveis abaixo do normal de vitamina B12. Nestes pacientes, pode ser útil a avaliação rotineira da vitamina B12, a intervalos de 2-3 anos. Mudança no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado: um paciente com diabetes tipo 2 bem controlado previamente com Janumet que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas ou obscuras) deve ser avaliado imediatamente quanto à evidência de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos, glicemia e, se indicado, pH sangüíneo, lactato, piruvato e níveis de metformina. Se ocorrer qualquer forma de acidose, Janumet deve ser imediatamente interrompido e outras medidas apropriadas de correção devem ser iniciadas. Descontrole da glicemia: quando um paciente estabilizado em qualquer esquema antidiabético é exposto a situações de estresse, tais como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer descontrole temporário do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper a administração de Janumet e administrar temporariamente insulina. Janumet pode ser reinstituído após a resolução do episódio agudo.

Uso Na Gravidez
Categoria de risco: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas com Janumet ou seus componentes; portanto, não se conhece a segurança de Janumet nessa população. O uso de JanumetTM, assim como o de outros agentes hipoglicemiantes orais, não é recomendado na gravidez. Não existem estudos em animais com os componentes combinados de Janumet para avaliar efeitos na reprodução. Os seguintes dados são baseados nos achados de estudos com sitagliptina ou metformina individualmente. Fosfato de sitagliptina A sitagliptina não foi teratogênica para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam até 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência de malformações das costelas fetais (ausência, hipoplasia e costelas flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foram observadas discretas reduções dos pesos corporais médios pré-desmame em ambos os sexos e ganhos de peso corporal pós-desmame em machos. No entanto, estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana. Cloridrato de metformina A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 600 mg/kg/dia. Essa exposição representa cerca de 2-6 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos de 2.000 mg, com base nas comparações da área de superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstraram barreira placentária parcial à metformina. Lactação Não foram conduzidos estudos em animais lactantes com os componentes combinados de JanumetTM. Em estudos conduzidos com os componentes individuais, a sitagliptina e a metformina foram excretados no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a sitagliptina e/ou a metformina são excretadas no leite humano. Portanto, Janumet não deve ser utilizado por uma mulher que esteja amamentando.

Interações Medicamentosas
Sitagliptina e metformina A administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg) e metformina (1.000 mg) dadas duas vezes ao dia não alterou significativamente a farmacocinética de ambas (sitagliptina e metformina) em pacientes com diabetes tipo 2. Estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa não foram executados com Janumet TM; embora tais estudos tenham sido conduzidos com os componentes individuais de Janumet TM, sitagliptina e metformina. Fosfato de sitagliptina Nos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: metformina, rosiglitazona, gliburida, sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses dados, a sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro, também não é esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4. Houve discreto aumento na área sob a curva (AUC, 11%) e na média da concentração máxima do fármaco (Cmáx, 18%) da digoxina com administração concomitante de sitagliptina; esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. A AUC e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e 68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a co-administração de uma dose única de 100 mg de sitagliptina e uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral, um potente inibidor investigativo da p-glicoproteína. As alterações observadas na farmacocinética da sitagliptina não parecem ser clinicamente significativas. Cloridrato de metformina Gliburida: em um estudo de interação com dose única em pacientes com diabetes tipo 2, a coadministração de metformina e gliburida não resultou em qualquer alteração na farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina. Foram observadas diminuições na AUC e na Cmáx da gliburida, altamente variáveis. A natureza da dose única desse estudo e a falta de correlação entre os níveis sangüíneos de gliburida e os efeitos farmacodinâmicos tornam incerto o significado clinico dessa interação. Furosemida: em um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina-furosemida em indivíduos saudáveis, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os componentes foram afetados pela administração concomitante. A furosemida aumentou a Cmáx da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrado com metformina, a Cmáx e a AUC da furosemida foi 31% e 12% menor, respectivamente, do que quando administrada isoladamente e a meia-vida terminal foi diminuída em 32%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não há informação disponível sobre a interação de metformina e furosemida, coadministradas cronicamente. Nifedipina: um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina-nifedipina em indivíduos saudáveis demonstrou que a co-administração da nifedipina aumentou a Cmáx e a AUC em 20% e 9% respectivamente e aumentou a quantidade excretada na urina. A Tmáx e a meia-vida não foram afetadas. A nifedipina parece aumentar a absorção da metformina. A metformina exerce efeitos mínimos na nifedipina. Fármacos catiônicos: fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procaínamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) eliminados por secreção tubular renal, teoricamente têm potencial para interagir com a metformina pela competição por sistemas de transporte tubular renal comuns. Tal interação entre a metformina e cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis tanto em dose única como em múltiplas doses em estudos de interação metformina-cimetidina, com aumento de 60% no pico da metformina plasmática e na concentração sangüínea total e aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não exerceu efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de Janumet e/ou do fármaco catiônico para pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos excretados pelo sistema secretório tubular proximal renal. Outros: determinados fármacos tendem a causar hiperglicemia e podem levar ao descontrole glicêmico. Esses incluem: as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, compostos tireoidianos, estrogênio, anticoncepcionais orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais fármacos são administrados a pacientes em uso de Janumet o paciente deve ser rigorosamente observado para manter controle glicêmico adequado. Em voluntários saudáveis, a farmacocinética da metformina e propranolol e da metformina e ibuprofeno não foram afetadas quando co-administrados em estudos de interação com dose única. A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante e consequentemente é pouco provável a interação com fármacos altamente ligados à essas proteínas, tais como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as sulfoniluréias, que se ligam extensivamente as proteínas séricas.

Reações Adversas
Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico. Em estudos clínicos controlados com placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sob monoterapia com metformina, a adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina uma vez ao dia foi bem tolerada. A incidência global de efeitos adversos relatada em pacientes em uso de sitagliptina e metformina foi semelhante à relatada em pacientes em uso de placebo e metformina. Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, 464 pacientes que recebiam metformina receberam 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia e 237 pacientes receberam placebo e metformina. O único evento adverso relacionado à medicação relatado à uma incidência >=1% em pacientes que receberam sitagliptina e metformina foi náusea (100 mg de sitagliptina e metformina, 1,1% placebo e metformina, 0,4%). A incidência global de hipoglicemia em pacientes que receberam sitagliptina mais metformina foi semelhante à observada com o placebo e a metformina (100 mg de sitagliptina e metformina, 1,3%; placebo e metformina, 2,1%). A incidência de experiências adversas gastrointestinais selecionadas em pacientes que receberam sitagliptina e metformina também foi semelhante à observada com placebo e metformina: náuseas (sitagliptina e metformina, 1,3%, placebo e metformina, 0,8%), vômitos (1,1%, 0,8%), dor abdominal (2,2%, 3,8%) e diarréia (2,4% e 2,5%). A incidência de experiências laboratoriais adversas foi semelhante entre os pacientes que receberam sitagliptina e metformina (7,6%) em comparação à observada em pacientes que receberam placebo e metformina (8,7%). Não foram observadas alterações clinicamente significativa nos sinais vitais ou no ECG (inclusive no intervalo QTc) com o tratamento com sitagliptina e metformina. As experiências adversas mais comuns (> 5%), causadas pela introdução da metformina foram diarréia, náuseas/vômito, flatulência, desconforto abdominal, indigestão, astenia e cefaléia. Experiência Pós-comercialização: Foram identificadas as reações adversas adicionais relatadas a seguir durante o uso póscomercialização de Janumet ou sitagliptina, um dos componentes de JanumetTM. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável a freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. As reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária e condições cutâneas exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson (veja CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade); infecção do aparelho respiratório superior; nasofaringite. ACHADOS DE EXAMES LABORATORIAIS Fosfato de sitagliptina Em 4 estudos controlados com placebo agrupados, foi observado pequeno aumento na média dos níveis de ácido úrico (aproximadamente 0,2 mg/dL de diferença em relação ao placebo; média no período basal aproximadamente 5,0 a 5,5 mg/dL) em pacientes que receberam sitagliptina. Não foi relatado aumento da incidência de gota. Além disso, foi observado discreto aumento no número de leucócitos (aproximadamente 200 células/microL de diferença versus o placebo; número médio de leucócitos no período basal de aproximadamente 6.600 células/microL), decorrente de pequeno aumento de neutrófilos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente importantes. Cloridrato de metformina Em estudos clínicos controlados com metformina e duração de 29 semanas, foi observado diminuição dos níveis séricos de vitamina B12 que eram previamente normais para níveis abaixo do normal, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal decréscimo possivelmente causado pela interferência na absorção da vitamina B12 do complexo fator intrínseco-B12, é, entretanto, muito raramente associado à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina ou com a suplementação de vitamina B12 (veja ADVERTÊNCIAS, Cloridrato de metformina).

Posologia
Geral A posologia do tratamento antidiabético com Janumet deve ser individualizada com base no esquema terapêutico atual, na eficácia e na tolerabilidade, desde que não exceda a dose diária máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina e 2.000 mg de metformina. Em geral, Janumet deve ser administrado duas vezes ao dia durante as refeições, com aumento gradual da dose, para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais relacionados à metformina. Posologias recomendadas A dose inicial de Janumet deve ser baseada no esquema terapêutico atual. Janumet deve ser administrado duas vezes ao dia, durante as refeições. As seguintes doses estão disponíveis: 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina 50 mg de sitagliptina/850 mg de cloridrato de metformina 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina Para pacientes não controlados adequadamente com metformina em monoterapia Para pacientes não controlados adequadamente somente com metformina, a dose inicial usual de Janumet deve ser igual a uma dose diária de 100 mg (50 mg duas vezes ao dia) de sitagliptina mais a dose de metformina já utilizada. Para pacientes não controlados adequadamente com sitagliptina em monoterapia Para pacientes não controlados adequadamente somente com sitagliptina, a dose inicial usual de Janumet deve ser de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina, duas vezes ao dia. A sitagliptina em monoterapia, com dose ajustada para insuficiência renal, não deve ser substituída por Janumet (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Para pacientes que substituirão o tratamento com sitagliptina e metformina isoladamente pela co-administração Para pacientes que passarão a receber a co-administração de sitagliptina e metformina, JanumetTM pode ser iniciado com as doses de sitagliptina e metformina já usadas pelo paciente. Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a segurança e a eficácia de JanumetTM em pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos e que trocaram para JanumetTM. Qualquer mudança no tratamento do diabetes tipo 2 deve ser empreendida com cuidado e monitoramento apropriado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.

Superdosagem
Fosfato de sitagliptina Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos saudáveis, doses únicas de até 800 mg de sitagliptina foram, em geral, bem toleradas. Em um estudo com dose de até 800 mg de sitaglipitina foram observados aumentos mínimos de QTc, não considerados clinicamente relevantes (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacodinâmica, Eletrofisiologia cardíaca). Não existem experiências em humanos com doses acima de 800 mg. No caso de superdose, é razoável empregar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo obtenção de um eletrocardiograma) e instituir terapia de suporte, se necessário. A sitagliptina é modestamente dialisável. Nos estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas. Pode ser considerada uma sessão de hemodiálise prolongada, se clinicamente apropriado. Ainda não se sabe se a sitagliptina é dialisável por diálise peritoneal. Cloridrato de metformina Já ocorreu superdose de cloridrato de metformina, inclusive ingestão de quantidades acima de 50 g. Foi relatada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina. Foi relatada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de superdose de metformina (veja ADVERTÊNCIAS, Cloridrato de metformina). A metformina é dialisável, com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Conseqüentemente, a hemodiálise pode ser útil para remoção do fármaco acumulado em caso de suspeita de superdose com metformina.

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