segunda-feira, 29 de agosto de 2011

Kivexa 600 + 300 Mg 30 Cprs - Kivexa

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Kivexa 600 + 300 Mg 30 Cprs
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Informações
Composição: sulfato de abacavir 702mg (1) lamivudina 300mg celulose microcristalina, glicolato amido de sódio (Tipo A), estearato de magnésio e opadry orange (2) q.s.p. 1 comprimido 1. Equivalente a 600 mg de abacavir por comprimido com base no fator de 1,17. 2. Hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polissorbato 80, amarelo crepúsculo-laca de alumínio. Código ATC Grupo farmacoterapêutico - inibidor nucleosídico da transcriptase reversa (NRTI) - Código ATC: J05A F30. Mecanismo de ação O abacavir e a lamivudina são NRTIs, e são inibidores potentes e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados seqüencialmente por kinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. A lamivudina-TP e o carbovir-TP (a forma trifosfato ativa de abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do HIV. Contudo, sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando em término da cadeia. Os trifosfatos de abacavir e lamivudina têm significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira. Em um estudo com 20 pacientes infectados pelo HIV que recebem 300 mg de abacavir duas vezes por dia, com apenas uma dose de 300 mg administrada antes das 24 horas do período de amostragem, a média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi 20,6 horas, comparada com a média geométrica de meia-vida plasmática de abacavir neste estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio para o abacavir 600mg uma vez ao dia foi comparada ao abacavir 300mg duas vezes ao dia em um estudo cruzado em 27 pacientes infectados com HIV. As exposições intracelulares ao carbovir trifosfato em células mononucleares de sangue periférico foram mais altas para o abacavir 600mg uma vez ao dia com respeito a AUC 24,ss (32% maior), Cmáx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18% maior), comparada ao abacavir 300mg duas vezes ao dia. Para os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP foi prolongada para 16 a 19 horas, em comparação com a meia-vida plasmática de lamivudina, de 5 a 7 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio para a lamivudina 300mg uma vez ao dia por 7 dias comparada a a lamivudina 150mg duas vezes ao dia por 7 dias foram determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina em células mononucleares de sangue periférico foram similares com relação a AUC 24,ss e Cmáx 24,ss, entretanto os valores foram menores quando comparado ao regime de 150mg duas vezes ao dia. A variação inter sujeitos foi maior para as concentrações de trifosfato de lamivudina intracelular quando comparada à variação entre os valores das concentrações plasmáticas de lamivudina. Esses dados apóiam o uso de 300 mg de lamivudina e de 600 mg de abacavir uma vez por dia para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV. Além disso, a eficácia e segurança dessa combinação administrada uma vez por dia foi demonstrada em um estudo clínico pivotal (CNA30021- ver Estudos clínicos). Efeitos farmacodinâmicos Demonstrou-se que lamivudina é altamente sinérgica com zidovudina, inibindo a replicação do HIV em cultura celular. O abacavir mostra sinergia in vitro em combinação com amprenavir, nevirapina e zidovudina. Demonstrou-se que é aditivo em combinação com didanosina, zalcitabina, estavudina e lamivudina. A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma mudança de aminoácido M184V perto do local ativo da RT viral. Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral que contém lamivudina. Os mutantes M184V apresentam suscetibilidade grandemente reduzida a lamivudina e mostram menor capacidade de replicação viral in vitro. Os estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes a zidovudina podem tornar-se sensíveis à zidovudina quando simultaneamente adquirem resistência a lamivudina. A relevância clínica desses achados, porém, ainda não está bem-definida. Os isolados de HIV-1 resistentes a abacavir foram selecionados in vitro e são associados a alterações genotípicas específicas na região do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência viral a abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in vivo, exigindo múltiplas mutações para atingir um aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do tipo selvagem, o que pode ser uma concentração clinicamente relevante. Os isolados resistentes a abacavir também podem mostrar menor sensibilidade a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, entricitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis a zidovudina e estavudina. A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e anti-retrovirais de outras classes, por exemplo, inibidores de protease (PI) ou inibidores não-nucleosídicos de transcriptase reversa (NNRTI), não é provável. A menor suscetibilidade a abacavir foi demonstrada em isolados clínicos de pacientes com replicação viral descontrolada, que foram pré-tratados com outros inibidores nucleosídicos e são resistentes a eles. Os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas a NRTIs não têm probabilidade de ser suscetíveis a abacavir. A resistência cruzada concedida pela RT M184V é limitada dentro da classe de inibidores nucleosídicos de agentes anti-retrovirais. Zidovudina, estavudina, abacavir e tenofovir mantêm suas atividades anti-retrovirais contra HIV-1 resistente a lamivudina que abriga apenas a mutação M184V.

Indicações
Kivexa é uma combinação de dois análogos nucleosídicos (abacavir e lamivudina). É indicado na terapia anti-retroviral combinada para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade.

Contra Indicações
• Kivexa é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a abacavir ou lamivudina ou a qualquer um de seus excipientes. • Kivexa é contra-indicado em pacientes com deterioração hepática moderada a grave.

Uso Na Gravidez
O uso seguro de Kivexa na gravidez humana não foi estabelecido. A lamivudina e o abacavir foram associados a achados em estudos de reprodução em animais. Assim sendo, a administração de Kivexa na gravidez deve ser considerada apenas se o benefício para a mãe superar o possível risco para o feto. Há relatos de elevações leves e transitórias da concentração de lactato sérico, que pode ser devido a disfunção mitocondrial, em recém-nascidos e lactentes expostos in utero ou peri-partum aos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTIs). A relevância clínica das elevações transitórias do lactato sérico é desconhecida. Há também raros relatos sobre retardo do desenvolvimento, convulsões e outras afecções neurológicas. Contudo, não foi estabelecida uma relação causal entre esses eventos e a exposição a NRTI in utero ou peri-partum. Esses achados não afetam as recomendações vigentes do uso de terapia anti-retroviral em gestantes para evitar a transmissão vertical do HIV. Lactação Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos, de modo a evitar a transmissão do HIV. A lamivudina é excretada no leite humano em concentrações similares às encontradas no soro. Espera-se que abacavir também seja secretado no leite humano, embora isso não tenha sido confirmado. Assim, recomenda-se que as mães não amamentem enquanto estiverem recebendo tratamento com Kivexa.

Interações Medicamentosas
Como Kivexa contém abacavir e lamivudina, todas as interações que foram identificadas com esses agentes individualmente podem ocorrer com Kivexa. Os estudos clínicos demonstraram que não há interações clinicamente significativas entre abacavir e lamivudina. O abacavir e a lamivudina não são substancialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) nem inibem ou induzem esse sistema enzimático. Portanto, há pouco potencial de interações com inibidores anti-retrovirais de protease, inibidores não-nucleosídicos e outros produtos medicamentosos metabolizados pelas principais enzimas P450. A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo e a ligação protéica no plasma limitados e a depuração renal quase completa. A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interações com outros produtos medicamentosos administrados concomitantemente deve ser considerada, em especial quando a principal via de eliminação é renal. Interações relevantes para abacavir Etanol - O metabolismo de abacavir é alterado pela ingestão simultânea de etanol, resultando em aumento da AUC de abacavir de cerca de 41%. Dado o perfil de segurança de abacavir, esses achados não são considerados de relevância clínica. O abacavir não tem efeito sobre o metabolismo do etanol. Metadona - Em um estudo farmacocinético, a co-administração de 600 mg de abacavir duas vezes por dia com metadona mostrou 35% de redução da Cmax de abacavir e uma hora de atraso no tmax, mas a AUC ficou inalterada. As alterações na farmacocinética de abacavir não são consideradas clinicamente relevantes. Nesse estudo, abacavir aumentou a depuração sistêmica médica de metadona em 22%. Essa alteração não é considerada de relevância clínica para a maioria dos pacientes, contudo, ocasionalmente, pode ser necessária uma nova titulação da dose de metadona. Interações relevantes de lamivudina Trimetoprima - A administração de trimetoprima /sulfametoxazol, 160mg/800mg (co-trimoxazol) causa um aumento de 40% da exposição a lamivudina, devido ao componente trimetoprima. No entanto, a menos que o paciente tenha deterioração renal, não é necessário ajuste de dose (ver Posologia e Administração). A lamivudina não tem efeito sobre a farmacocinética de trimetoprima ou de sulfametoxazol. O efeito da co-administração de lamivudina com doses mais altas de co-trimoxazol usado para o tratamento de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) e toxoplasmose não foi estudado. Zalcitabina ? A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular de zalcitabina quando os dois produtos medicamentosos são usados simultaneamente. Kivexa não é, portanto, recomendado em combinação com zalcitabina.

Posologia
A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infecção pelo HIV. Kivexa não deve ser administrado a adultos ou crianças com peso inferior a 40 kg, porque é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida. Kivexa pode ser administrado com ou sem alimentos. Kivexa é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes que precisam de ajustes de dose, como os que têm depuração (clearance) de creatinina inferior a 50 ml/min ou com deterioração hepática leve. As preparações separadas de abacavir ou lamivudina devem ser administradas nos casos em que estão indicados suspensão ou ajuste de dose. Nesses casos, o médico deve consultar as informações específicas de cada um desses produtos medicamentosos. Populações • Adultos e crianças A dose recomendada de Kivexa em adultos e crianças é um comprimido uma vez por dia. • Crianças Kivexa não é recomendado para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, porque não é possível realizar os ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações específicas de cada produto para lamivudina e abacavir. • Idosos A farmacocinética de abacavir e lamivudina não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, é preciso considerar a maior freqüência de redução da função hepática, renal e cardíaca, produtos medicamentosos ou doenças concomitantes. • Deterioração renal Embora não seja necessário o ajuste de dose de abacavir nos pacientes com deterioração renal, a redução de dose de lamivudina é necessária devido a menor depuração. Portanto, Kivexa não é recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 ml/min (ver Farmacocinética). • Deterioração hepática Provavelmente, a redução de dose de abacavir será necessária para os pacientes com deterioração hepática leve. Como a redução de dose de Kivexa não é possível, deve-se usar uma preparação separada de abacavir quando se considerar necessário. Kivexa é contra-indicado em pacientes com deterioração hepática moderada a grave (ver Farmacocinética).

Superdosagem
Sinais e sintomas Nenhum sintoma ou sinal específico foi identificado depois de uma dose excessiva aguda com abacavir ou lamivudina, além dos listados como efeitos indesejáveis. Tratamento Se ocorrer dose excessiva, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade, e o tratamento padrão deve ser aplicado de acordo com a necessidade. Uma vez que lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua pode ser usada no tratamento da dose excessiva, embora isso não tenha sido estudado. Não se sabe se abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise.

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