Leustatin 1 Mg Injetável 1 Amp X 10 Ml - Leustatin

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Leustatin 1 Mg Injetável 1 Amp X 10 Ml
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Informações
Leustatin (cladribina), um análogo de nucleosídeo purínico, é um agente antineoplásico sintético. Resistência celular e Sensibilidade: A toxicidade seletiva da cladribina (2-CdA) em relação a certas populações normais e malignas de linfócitos e monócitos é baseada na atividade relativa de desoxicitidina quinase e desoxinucleotidase. A cladribina atravessa de forma passiva a membrana celular. Nas células com alta taxa de desoxicitidina quinase em relação à de desoxinucleotidase, a cladrinbina é fosforilada pela desoxicitidina quinase para 2-cloro-2-desoxiß- D-adenosina monofosfato (2-CdAMP). Sendo que o 2-CdAMP é resistente a desaminação pela adenosina desaminase e há pouca desoxinucleotidases em linfócitos e monócitos, o 2-CdAMP acumula no interior da célula e é subseqüentemente convertida em desoxinucleotídeo trifosfato ativo, 2-cloro-2- desoxi-ß-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado que células com alta atividade da desoxicitidina quinase e baixa atividade da desoxinucleotidase serão seletivamente mortas pela cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo acumulado intracelularmente. Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos incapazes de reparar quebras de DNA fi ta-simples. Quebras no fi nal do DNA ativo nas polienzimas (ADP-ribose) polimerases resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento do metabolismo celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA. A cladribina pode ser distinguida de outros agentes quimioterápicos que afetam o metabolismo purínico, sendo citotóxica para ambos, linfócitos e monócitos que se dividem ativamente e os inativos, inibindo ambos, a síntese e a reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo da droga, permitindo a morte das células ?pilosas?, que estão freqüentemente em fase de quiescência.

Indicações
Leustatin (cladribina) Injetável é indicado para tratamento de leucemia de células pilosas (tricoleucemia) em atividade, sendo definida, clinicamente, por significativa anemia, neutropenia, trombocitopenia ou sintomas relacionados com a doença.

Contra Indicações
Leustatin (cladribina) Injetável é contra-indicado em todos os pacientes que são hipersensíveis a esta droga ou aos seus componentes.

Advertências
Leustatin (cladribina) deverá ser administrado sob supervisão de médico especializado em terapia antineoplásica. É prevista uma depressão da medula óssea, sendo reversível e aparentemente dose-dependente. Toxicidade neurológica importante (incluindo paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam altas doses de Leustatin (cladribina) através de infusão contínua. Embora pareça existir uma reação entre a toxicidade neurológica e a dose, têm sido observados quadros de toxicidade neurológica com a dose recomendada. Deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento quando ocorre neurotoxicidade. Insufi ciência renal aguda tem sido observada com altas doses de Leustatin (cladribina) (4 a 9 vezes a recomendada para a Leucemia de Células Pilosas), associadas com a ciclofosfamida e irradiação corpórea total. A supressão importante da medula óssea, incluindo neutropenia, anemia e trombocitopenia, tem sido comumente observada em pacientes tratados com altas doses de Leustatin (cladribina). No início do tratamento, muitos pacientes, nos estudos clínicos, tiveram alterações em padrões hematológicos como uma manifestação da Leucemia de Células Pilosas. Durante as duas primeiras semanas após o início do tratamento, a contagem média de plaquetas, a contagem absoluta de neutrófi los e a concentração da hemoglobina declinaram e, subseqüentemente, aumentaram, normalizando a contagem respectivamente no 15o dia, 5ª semana e 8ª semana de tratamento. O efeito mielossupressor de Leustatin (cladribina) foi mais marcante durante o primeiro mês de tratamento. Monitoração hematológica cuidadosa, especialmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o tratamento com Leustatin (cladribina) injetável é recomendada. (Veja ?Reações Adversas?) PRECAUÇÕES Leustatin (cladribina) é um agente antineoplásico com potencial para desenvolver efeitos colaterais tóxicos. Deve ser administrado somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Pacientes sob tratamento deverão ser observados de perto quanto aos sinais de toxicidade hematológica e não hematológica. Exames hematológicos periféricos periódicos, particularmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o tratamento são recomendados para detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia ou situações precoces que podem causar seqüelas (exemplo: infecção ou sangramento). Assim como com outro agente quimioterápico potente, é recomendada monitoração da função renal e hepática, principalmente em pacientes com disfunção destes órgãos. Nos estudos efetuados, a febre foi um efeito adverso freqüentemente observado durante o primeiro mês de tratamento. Uma vez que a maioria dos pacientes que apresentou febre também apresentou neutropenia, os pacientes deverão ser monitorados durante o primeiro mês de tratamento e antibioticoterapia empírica deve ser iniciada quando ocorrer indicação clínica. Devido ao conhecido efeito mielossupressor do Leustatin (cladribina), os médicos devem ser cautelosos na avaliação dos riscos e benefícios na administração desta droga a pacientes com infecção ativa. Não está claramente estabelecido que o rim é o órgão de excreção para o Leustatin (cladribina). Não existem dados sufi cientes para estipular uma dose para pacientes com insufi ciência renal ou hepática. Foi descrito o aparecimento de insufi ciência renal aguda em alguns pacientes recebendo altas doses de Leustatin (cladribina). Deve-se ter cuidado ao administrar Leustatin (cladribina) a pacientes portadores de insufi ciência renal ou hepática ou suspeita. Como a febre pode ser acompanhada por aumento da perda de fl uidos, os pacientes devem ser mantidos bem hidratados. Raros casos de síndrome da lise tumoral foram reportados em pacientes tratados com cladribina, que apresentam outros distúrbios hematológicos malignos com tumor volumoso ou de grande extensão.

Uso Na Gravidez
A cladribina é teratogênica em camundongos e coelhos e, conseqüentemente tem potencialidade para causar dano no feto humano quando administrada às mulheres grávidas. Um aumento signifi cativo na variabilidade fetal foi observado quando da administração de 1,5 mg/kg/dia (4,5 mg/m2, uma dose aproximadamente equivalente à dose de 3,6 mg/m2 em humanos) em camundongos prenhes. Ocorreu aumento das reabsorções, redução do tamanho da ninhada e aumentaram as más-formações quando os camundongos receberam 3 mg/kg/dia (9 mg/m2). Morte fetal e má-formação foram observadas em coelhas que receberam 3 mg/kg/dia (33 mg/m2). Nenhum efeito sobre o feto foi observado com a dose de 0,5 mg/kg/dia (1,5 mg/m2) nos camundongos, e com 1 mg/kg/dia (11 mg/m2) nas coelhas. Leustatin (cladribina) não deve ser administrado durante a gravidez. Se Leustatin (cladribina) for utilizado durante a gravidez ou a paciente fi car grávida no decurso do tratamento, esta deverá ser informada sobre o potencial efeito deletério sobre o feto. Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Mulheres em idade fértil deverão ser avisadas para evitar a gravidez. Leustatin (cladribina) poderá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justifi car o potencial risco para o feto. Lactação Não se conhece se esta droga é excretada pelo leite humano. Levando em conta que muitas drogas são excretadas pelo leite materno e o risco potencial de efeitos adversos em crianças pela cladribina, o aleitamento ou a medicação deverá ser descontinuado, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Interações Medicamentosas
Cuidados devem ser tomados se Leustatin (cladribina) for administrado em seqüência ou em conjunto com outras drogas que conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração de Leustatin (cladribina), devem ser tomados cuidados antes da administração de outras terapias imunossupressoras ou mielossupressoras.

Posologia
A dose de Leustatin (cladribina) recomendada para o tratamento de Leucemia de Células Pilosas ativa é um único ciclo dado por infusão intravenosa contínua por 7 dias consecutivos, na dose de 0,09 mg/kg/dia (3,5 mg/m2/dia). Não se aconselha desvios desta dose. O médico deve considerar a interrupção ou a descontinuação da droga se ocorrer neurotoxicidade ou toxicidade renal. Se o paciente não responde à conduta inicial com Leustatin (cladribina) no tratamento de Leucemia de Células Pilosas, é improvável que ele se benefi cie com ciclos adicionais. Entretanto, a experiência limitada indica que condutas adicionais podem ser benéfi cas em pacientes que apresentam recaídas após uma resposta inicial ao Leustatin (cladribina). Fatores de riscos específi cos que podem predispor ao aumento da toxicidade do Leustatin (cladribina) não foram defi nidos. É prudente ter cuidado com pacientes com suspeita de insufi ciência renal ou depressão grave da medula óssea de qualquer etiologia. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por causa de toxicidade hematológica ou não hematológica. Preparo e Administração da Solução Intravenosa Leustatin (cladribina) injetável DEVE SER DILUÍDO COM DILUENTE PRÓ- PRIO ANTES DE SER ADMINISTRADO. Uma vez que Leustatin (cladribina) não contém qualquer substância antibacteriana ou bacteriostática, técnica asséptica e precauções ambientais apropriadas devem ser observadas na preparação de Leustatin (cladribina). O conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizado apenas uma vez. Caso Leustatin (cladribina) seja injetado extravenosamente por acidente, é improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer extravasamento, a hemoglobiadministração deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. Uma outra medida local recomendada inclui a elevação do braço e aplicação de gelo para reduzir o edema. Para preparar uma dose diária: Adicionar a dose calculada (0,09 mg/kg/dia) de Leustatin (cladribina) no frasco de infusão contendo 500 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. Infundir continuamente durante 24 horas, repetindo diariamente por 7 dias consecutivos. Durante as 24 horas de administração da solução de Leustatin (cladribina), sob iluminação fl uorescente normal, esta conserva todas suas propriedades químicas e físicas. Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina. A solução diluída de Leustatin (cladribina) é química e fi sicamente estável por mais de 24 horas à temperatura ambiente sob luz fl uorescente normal e equipo de infusão de PVC. Método de Infusão em 24h: Dose de Leustatin (cladribina)// Diluente recomendado // Volume do Diluente 0,09 mg/kg/dia // Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% // 500 mL (gotejamento regulado para 24h) A solução contendo Leustatin (cladribina) não deve ser misturada com outras drogas intravenosas ou aditivos ou mesmo utilizar uma via comum de infusão intravenosa. Se a mesma via intravenosa for utilizada para infusão de vários fármacos diferentes, a via deve ser lavada com um diluente compatível antes e após a infusão de Leustatin (cladribina). Para preparar uma infusão em 7 dias: A solução de infusão de 7 dias deve apenas ser preparada com solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%). Com o objetivo de minimizar o risco de contaminação bacteriana, o Leustatin (cladribina) e o diluente devem ser passados através de um fi ltro de seringa hidrofílica estéril de 0,22 µ conforme cada solução for sendo introduzida no reservatório de infusão. Adicionar primeiro a dose calculada de Leustatin (cladribina) (7 dias x 0,09 mg/kg ou mL/kg) ao reservatório de infusão através do fi ltro estéril. Adicionar, então, a quantidade calculada da solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%) também através do fi ltro, atingindo um volume total de solução de 100 mL. Após completar a preparação da solução, desconectar e descartar o fi ltro. Aspirar assepticamente as bolhas de ar do reservatório conforme necessário, através de uma seringa e um segundo fi ltro estéril. Descartar a seringa e o fi ltro utilizados neste procedimento. A infusão é mantida continuamente por 7 dias. As soluções preparadas com a solução bacteriostática de cloreto de sódio para indivíduos pesando mais de 85 kg, podem ter efi cácia protetora reduzida devido à maior diluição do conservante álcool benzílico. As misturas para infusões por 7 dias têm demonstrado estabilidade química e física aceitáveis por pelo menos 7 dias no ?Simms Deltec MEDICATION CASSETES ?. Cuidados devem ser tomados para manter a esterilidade da solução preparada, que deverá ser utilizada uma única vez, imediatamente após a diluição ou fi car armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2oC e 8oC) no máximo por 8 horas antes do início da infusão. Após a infusão de Leustatin (cladribina) o equipo e o frasco de infusão deverão ser desprezados. Produtos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes do uso. Precipitações podem ocorrer durante a exposição de Leustatin (cladribina) a baixas temperaturas. A ressolubilização pode ser feita deixando a solução à temperatura ambiente e agitando vigorosamente. A SOLUÇÃO NÃO DEVE SER AQUECIDA E NÃO DEVE SER SUBMETIDA À MICROONDAS. Manipulação e Dispensação O risco potencial de manipulação de agentes citotóxicos está bem estabelecido e precauções apropriadas devem ser tomadas no preparo e administração do Leustatin® (cladribina). O uso de luvas descartáveis e aventais para proteção são recomendados. Se Leustatin® (cladribina) entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar o local imediatamente com grande quantidade de água.

Superdosagem
Em estudo de Fase 1 com 31 pacientes, Leustatin (cladribina) foi administrado em doses altas (4 a 9 vezes a dose recomendada para Leucemia das Células Pilosas) por 7 ? 14 dias em associação com ciclofosfamida e irradiação corpórea total, como no preparo do paciente para transplante de medula óssea. Foram relatados nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade de início retardado, supressão da medula espinhal com neutropenia, anemia, e trombocitopenia, e sintomas gastrintestinais. Seis pacientes (19%) desenvolveram manifestações de disfunção/insufi ciência renal aguda (por exemplo: acidose, anúria, creatinina sérica elevada, etc.) em 7 a 13 dias após o início do tratamento com Leustatin (cladribina). Cinco dos pacientes afetados necessitaram de diálise. A insufi ciência renal foi reversível em 2 destes pacientes. Evidência de dano tubular foi notada na autópsia de 2 (dos 4) pacientes cuja função renal não tinha sido recuperada no momento da morte. Vários destes pacientes tinham sido tratados, também, com outros medicamentos que têm potencial nefrotóxico conhecido. Onze pacientes (35%) experimentaram início de toxicidade neurológica retardado. Na sua maioria, isto caracterizou-se por debilidade motora irreversível progressiva das extremidades superiores e/ou inferiores (paraparesia/quadriparesia), notada em 35 a 84 dias após o início do tratamento com altas doses. Polineuropatia axonal periférica foi observada em um estudo de variação da dose, com níveis de dose elevados (aproximadamente 4 vezes a dose recomendada para Leucemia de Células Pilosas) em pacientes que não estavam recebendo ciclofosfamida ou irradiação corporal total. O teste neurológico não invasivo foi consistente com doença desmielinizante. Não se conhece antídoto específi co para a superdose. Não se sabe se a droga pode ser removida da circulação através de diálise ou hemofi ltração. O tratamento da superdose consiste na descontinuação de Leustatin (cladribina), observação cuidadosa e medidas de suporte apropriadas.