Elspar 10000ui 10 Ml - Elspar

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Elspar 10000ui 10 Ml
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Informações
Elspar contém a enzima amido hidrolase L-asparaginase, tipo EC-2, derivada da Escherichia coIi. É um pó branco cristalino, altamente solúvel em água e praticamente insolúvel em metanol, acetona e clorofórmio. Sua atividade é expressa em termos de unidades internacionais (U.I.), de acordo com a recomendação da União Internacional de Bioquímica. A atividade específica de Elspar é, no mínimo, 225 U.I. por mg de proteína, e cada frasco contém 10.000 U.l. de asparaginase e 80 mg de manitol, um ingrediente inativo, em forma de pó liofilizado estéril para injeção intramuscular ou intravenosa, após reconstituição. Em um número significativo de pacientes com leucemia aguda, particularmente a leucemia linfocítica, as células malignas dependem de uma fonte exógena de asparagina para sobreviver. As células normais, no entanto, são capazes de sintetizar asparagina de forma a serem menos afetadas pela rápida depleção produzida pelo tratamento com a enzima asparaginase. Este é um enfoque terapêutico único, com base em um defeito metabólico na síntese da asparagina de algumas células malígnas. Elspar, derivado da Escherichia coIi, é eficaz na indução de remissões em alguns pacientes com leucemia linfocítica aguda. Teste de Dependência à Asparagina: um teste de dependência à asparaginase tem sido utilizado durante os estudos de investigação. Nesse teste foi demonstrado que as células Ieucêmicas obtidas de algumas culturas de medula óssea necessitavam de asparagina in vitro, indicando sensibilidade ao tratamento com asparaginase in vivo. Porém, dados atuais indicam que a correlação entre a dependência de asparagina nos referidos testes e a resposta final à terapia é suficientemente baixa para que o teste não seja recomendado como parâmetro para seleção de pacientes para tratamento.

Indicações
Elspar é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica aguda. Este agente é principalmente útil em combinação com outros agentes quimioterápicos para a indução de remissões da enfermidade em pacientes pediátricos.Elspar não deve ser usado como único agente de indução, a não ser que a terapia combinada seja considerada inapropriada. Elspar não é recomendado para tratamento de manutenção.

Contra Indicações
Elspar é contra-indicado para pacientes com pancreatite ou histórico de pancreatite. Têm sido relatados casos de pancreatite hemorrágica aguda, algumas vezes fatais, após o uso de asparaginase. A asparaginase também é contra-indicada para pacientes que tiveram reações anafiláticas prévias ao medicamento.

Advertências
Recomenda-se que a asparaginase seja administrada a pacientes em hospitais sob supervisão médica, qualificada, com treinamento e experiência na administração de quimioterápicos para câncer, em razão da possibilidade de reações graves, incluindo anafilaxia e morte súbita. O médico deve estar preparado para tratar a anafilaxia a cada administração do medicamento. No tratamento de cada paciente, o médico deve analisar cuidadosamente a possibilidade de obter benefício terapêutico em relação ao risco de toxicidade. Procedimento especiais de manuseio devem ser seguidos (veja Posologia e Administração). Reações alérgicas à asparaginase são freqüentes e podem ocorrer no ciclo inicial da terapia. Essas reações não são totalmente previsíveis com base no teste intradérmico. Têm havido casos de anafilaxia e óbito mesmo em recinto hospitalar com profissionais experientes. Uma vez que o paciente tenha recebido Elspar como parte de um regime de tratamento, a repetição do tratamento com esse agente, posteriormente, aumenta o risco de reações de hipersensibilidade. Nos pacientes comprovadamente hipersensíveis à asparaginase, por meio do teste intradérmico e em pacientes que tenham sido tratados anteriormente com o medicamento, o tratamento somente deverá começar ou recomeçar após ter sido feita uma dessensibilização com êxito e, mesmo assim, só se o médico julgar que o possível benefício seja maior do que o elevado risco. A própria dessensibilização pode acarretar riscos (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO -Teste intradérmico). Em vista da imprevisibilidade das reações adversas à asparaginase, o seu uso é recomendado somente em recintos hospitalares. A asparaginase tem efeito adverso na função hepática na maioria dos pacientes. O tratamento com asparaginase pode agravar o comprometimento hepático preexistente, causado por tratamento prévio ou doença subjacente. Por isso, há uma possibilidade da asparaginase aumentar a toxicidade de outras medicações. A administração de Elspar por via intravenosa simultaneamente ou logo antes do uso de vincristina e prednisona pode estar associada com toxicidade aumentada (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO, Esquemas de Indução Recomendados). Precauções Gerais Este medicamento pode ter propriedades tóxicas e tanto o pó como a solução devem ser manuseados e administrados com cautela. Elspar pode ser irritante aos olhos, à pele e ao trato respiratório superior. A inalação do pó ou vapores e o contato com a pele e as mucosas, especialmente dos olhos, devem ser evitados. Em caso de contato, lave com grande quantidade de água, solução salina ou solução salina balanceada para irrigação oftálmica por 15 minutos, seguida de avaliação oftalmológica imediata. Se ocorrer contato com a pele, a parte afetada deve ser lavada imediatamente com água e sabão e o indivíduo deverá ser submetido à avaliação médica imediatamente. Em caso de inalação, remover o indivíduo da exposição e submetê-lo à avaliação médica imediatamente. Em experimentos com animais, foi relatado que a asparaginase tem atividade imunossupressora. Deve-se, portanto, considerar a possibilidade de que o uso no homem pode predispor a infecções. Foi relatado que a toxicidade da asparaginase pode ser maior em adultos de que em crianças. (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). Testes de Laboratório A queda dos linfobIastos circulantes é freqüentemente muito marcante; as contagens de leucócitos, normais ou abaixo do normal, são freqüentemente observadas nos primeiros dias após o início da terapia. Estes valores podem estar acompanhados de elevação acentuada do nível sérico de ácido úrico. Deve-se ter em mente a possibilidade de se desenvolver nefropatia por ácido úrico. Medidas preventivas apropriadas devem ser tomadas como, por exemplo, alopurinoI, aumento de ingestão hídrica e alcalinização da urina. Para orientação quanto aos efeitos da terapia, devem ser controlados freqüentemente o hemograma e o mielograma. As dosagens de amiIase sérica devem ser feitas com freqüência para detectar sinais precoces de pancreatite. Se ocorrer pancreatite, o tratamento deve ser suspenso e não deve ser reiniciado. A glicemia deve ser controlada durante o tratamento com Elspar pois pode ocorrer hiperglicemia.(continua na bula original).

Uso Na Gravidez
Gravidez Em camundongos e ratos, Elspar mostrou retardar o ganho de peso de mães e fetos, quando dado em dose acima de 1.000 Ul/Kg (a dose humana recomendada). Foram observadas reabsorções, anormalidades grosseiras e anormalidades esqueléticas. A administração intravenosa de 50 -100 UI/kg (1/20 a 1/10 da dose humana) a coelhas prenhes no 8º e no 9º dia da gestação resultou em embriotoxicidade e anormalidades grosseiras dependentes da dose. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Elspar só deve ser usado na gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. Nutrizes Não se sabe se o medicamento é secretado no leite materno. Como muitos medicamentos são eliminados desta forma e em razão do potencial para reações adversas graves em lactentes com Elspar, deve se escolher entre descontinuar a lactação ou medicamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Interações Medicamentosas
Estudos com cultura de tecidos e estudos animais indicam que Elspar pode diminuir ou mesmo abolir o efeito do metotrexato sobre células malignas. Esse efeito sobre a atividade do metotrexato persiste enquanto os níveis plasmáticos da asparagina estiverem suprimidos. Estes resultados tendem a contra-indicar o uso clínico do metotrexato com Elspar ou, mesmo, no período logo após o tratamento com Elspar, quando os níveis plasmáticos de asparagina ainda estão abaixo do normal. Interações com Exames Laboratoriais/Medicamentos Foi relatada interferência da L-asparaginase na interpretação dos testes funcionais da tireóide, por meio da produção de rápida e acentuada queda nas concentrações séricas da globulina carreadora de tiroxina (TBG), no período de dois dias após a primeira dose. As concentrações séricas de TGB retornaram aos níveis pré-tratamento no período de quatro semanas da última dose de L-asparaginase. Toxicologia Animal Um estudo de um mês quanto à toxicidade intravenosa de Elspar em cães, nas doses de 250, 1.000 e 2.000 UI/Kg/dia, revelou redução da proteína total sérica e da albumina com perda de peso na dosagem mais alta e anorexia, vômitos e diarréia em todas as dosagens. Um estudo semelhante em macacos, nas dosagens de 100, 300 e 1.000 Ul/kg/dia, também revelou redução das proteínas séricas totais e da albumina, acompanhada de perda de peso com a dose mais alta. Retenção de bromossulfaleína e alterações gordurosas do fígado foram observadas em macacos com as doses de 300 e de 1.000 UI/kg/dia. O coelho foi sensível de forma não habitual a Elspar, uma vez que uma dose 1.000UI/kg causou hipocalcemia associada a necrose das células da paratireóide, convulsões e óbito em cerca de um terço (1/3) dos animais. Alguns coelhos que morreram apresentavam pequenos nódulos hemorrágicos no timo e nos nódulos linfáticos e necrose dos centros germinativos dos nódulos linfáticos e do baço. A administração intravenosa de gluconato de cálcio melhorou ou até mesmo evitou os efeitos adversos. Foram observadas alterações das ilhotas pancreáticas (não caracterizando pancreatite), variando de edema até necrose nos estudos de toxicidade intravenosa aguda em coelhos (doses de 12.500 a 50.000 UI/kg), mas não foram vistas nos coelhos que receberam 1.000 Ul/kg. As alterações anatômicas e a hipocalcemia encontradas nos coelhos não foram observadas em estudos subagudos em cães e macacos.

Reações Adversas
Reações alérgicas, incluindo erupções cutâneas, urticária, artralgia, dispnéia e anafilaxia aguda têm sido relatadas (veja PRECAUÇÕES). Têm ocorrido reações agudas mesmo na ausência do teste intradérmico positivo e durante manutenção contínua de níveis séricos terapêuticos de Elspar. Em crianças com leucemia avançada, foi relatada incidência menor de anafilaxia com a administração intramuscular, embora houvesse uma incidência maior de reações de hipersensilidade mais leve do que com a administração intravenosa. Hipertermia fatal tem sido relatada. Pancreatite, às vezes fulminante, já ocorreu durante ou após a terapia com Elspar. Há referências de hiperglicemia com glicosúria e poliúria, embora em baixa incidência. Acetona, urinária e sérica, geralmente estão ausentes ou insignificantes nestes pacientes; portanto, esta síndrome assemelha-se à hiperglicemia não cetótica hiperosmolar induzida por vários outros agentes. Geralmente esta complicação responde à suspensão de Elspar, ao uso ponderado de líquidos intravenosos e insulina, mas pode eventualmente ser fatal. Além da hipofibrinogenemia, há relato de depressão de vários outros fatores da coagulação. Tem sido mais marcante a queda dos níveis séricos dos fatores V e VIII e a diminuição variável dos fatores VII e IX. Tem ocorrido, em incidência menor, diminuição das plaquetas circulantes que, com o aumento dos níveis séricos dos produtos de degradação da fibrina no soro, pode indicar o desenvolvimento de coagulopatia de consumo. Sangramentos têm sido um problema somente numa minoria de pacientes com coagulopatia demonstrável. No entanto, têm sido relatadas hemorragias intracranianas e hemorragias fatais associadas a níveis baixos de fibrinogênio. Tem ocorrido também aumento da atividade fibrinolítica, aparentemente de natureza compensatória. Alguns pacientes têm apresentado efeitos no SNC que consistem de depressão, sonolência, fadiga, coma, confusão, agitação e alucinações, variando de alterações leves a graves. Raramente tem ocorrido uma síndrome tipo Parkinson, com tremores e aumento progressivo do tono muscular. Estes efeitos colaterais geralmente cedem espontaneamente, após a suspensão do tratamento. O tratamento com Elspar está associado ao aumento da amônia sanguínea pela conversão de asparagina em ácido aspártico pela enzima. Não existe correlação clara entre o grau de elevação dos níveis da amônia sanguínea e o aparecimento de alterações do SNC. Podem ocorrer: calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cólicas abdominais, perda de peso, cefaléia e irritabilidade, mas geralmente leves. Azotemia, geralmente pré-renal, ocorre freqüentemente. Insuficiência renal aguda e insuficiência renal fatal têm sido relatadas durante o tratamento. Ocorreu proteinúria, mas não freqüentemente. Há referência a uma variedade de anormalidades da função hepática, incluindo elevações da TGO, TGP, fosfatase alcalina, bilirrubinas direta e indireta e diminuição da albumina sérica, do colesterol (total e ésteres) e do fibrinogênio plasmático. Têm ocorrido elevações e diminuições de lípides totais. Hipoalbuminemia acentuada associada a edema periférico foi relatada. Essas anomalias, no entanto, geralmente são reversíveis com a suspensão do tratamento e mesmo alguma reversão pode ocorrer durante o tratamento. Alterações gordurosas do fígado foram documentadas por biópsia. Síndrome da má absorção tem sido relatada. Raramente foi observada depressão transitória da medula óssea, evidenciada pelo atraso na normalização dos níveis de hematócrito e hemoglobina em pacientes em processo de remissão hematológica da leucemia. Há relato de leucopenia acentuada.

Posologia
Esse medicamento pode ter propriedades tóxicas e deve ser manuseado e administrado com cuidado. Procedimentos especiais de manuseio devem ser revisados antes do manuseio e seguidos rigorosamente durante a reconstituição e administração. A inalação de pós ou vapores e o contato com a pele e as mucosas, especialmente a dos olhos, devem ser evitados. (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO, Manuseios especiais). Como um componente de esquemas de indução por agentes múltiplos selecionados, Elspar pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular. Quando administrada por via intravenosa, essa enzima deve ser dada por um período não menor do que trinta minutos em via colateral de soro fisiológico já em uso ou de glicose 5%. Elspar apresenta pouca tendência para flebite quando administrado por via intravenosa. Reações anafiláticas requerem o uso imediato de epinefrina, oxigênio e esteróides por via intravenosa. Quando Elspar for administrado por via intramuscular, o volume máximo em cada local da injeção deve ser de 2 ml. Se o volume necessário for maior do que 2 mL, deverá então ser injetado em dois locais diferentes. Interações desfavoráveis de Elspar têm ocorrido com alguns agentes antitumorais. Portanto, recomenda-se que Elspar seja usado em esquemas de associação somente por médicos familiarizados com os benefícios e riscos de um dado esquema de tratamento. Durante o período da sua inibição da síntese protéica e da duplicação celular, Elspar pode interferir com a ação de medicamentos, tais como o metotrexato, que requerem duplicação celular para seus efeitos letais. Elspar pode ainda interferir na detoxificação enzimática de outras drogas, principalmente no fígado. Esquemas Recomendados de Indução: Quando em uso de agentes quimioterápicos combinados para obter remissões em pacientes com leucemia linfocítica aguda, procuram-se esquemas terapêuticos que ofereçam maior possibilidade de sucesso e que também evitem toxicidade cumulativa excessiva ou interações negativas entre os medicamentos. Um dos seguintes esquemas de combinação incluindo o Elspar é recomendado para leucemia linfocítica aguda na infância. Nos esquemas abaixo, o Dia 1 é considerado o 1º dia de tratamento. Esquema 1 Prednisona: 40 mg/metro quadrado de superfície corpórea (m2), por dia, por via oral, divididos em 3 doses durante 15 dias, seguidas por diminuição progressiva das doses, como segue: 20 mg/m2 durante 2 dias, 10 mg/m2 durante 2 dias, 5 mg/m2 durante 2 dias, 2,5 mg/m2 durante 2 dias e então descontinuação total. Sulfato de vincristina: 2 mg/m2 por via intravenosa, 1 vez por semana, nos dias 1, 8 e 15 do período de tratamento. A máxima dose única não deve exceder 2,0 mg. asparaginase: 1.000 Ul/kg/dia por via intravenosa, durante 10 dias sucessivos, começando no dia 22 do período de tratamento. Esquema 2 Prednisona: 40 mg/m2, por dia, via oral, divididos em 3 doses durante 28 dias (a dose total diária deve ser próxima a 2,5 mg), sendo descontinuada gradativamente por um período de 14 dias. Sulfato de vincristina: 1,5 mg/m2 por via intravenosa, 1 vez por semana por 4 doses, nos dias 1, 8, 15 e 22 do período de tratamento. A dose única máxima não deve exceder 2,0 mg. Asparaginase: 6.000 U.I./m2, por via intramuscular, nos dias 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25 e 28 do período de tratamento. Quando se obtém a remissão por qualquer dos esquemas acima, deve-se instituir o tratamento de manutenção apropriado. Elspar não deve ser usado como parte do esquema de manutenção. Os esquemas acima não afastam a necessidade de tratamento especial, visando à prevenção de leucemia do sistema nervoso central. Deve-se notar que Elspar tem sido usado em outros esquemas de combinação, que não aqueles recomendados acima. É importante lembrar que quando Elspar é administrado IV simultanea ou imediatamente antes da aplicação de vincristina e prednisona, pode haver aumento de toxicidade. Os médicos, usando um dado esquema, devem estar minuciosamente familiarizados com seus benefícios e riscos. Não existem informações clínicas suficientes para recomendar o uso de esquemas de combinação em adultos. Há relato de maior toxicidade por asparaginase em adultos do que em crianças. O uso de Elspar como único agente de indução deve ser feito somente em uma situação pouco comum, quando o esquema combinado é inapropriado em razão de toxicidade ou outros fatores especificamente relacionados com determinado paciente ou em casos de refratariedade a outro tratamento. Quando Elspar for usado como único agente de indução, tanto em crianças como em adultos, a posologia recomendada é de 200 UI/kg/dia por via intravenosa, durante 28 dias. Quando foram obtidas remissões completas com esse esquema, elas foram de curta duração: 1 a 3 meses. Elspar tem sido usado como único agente de indução em outros esquemas. Os médicos que usarem um dado esquema terapêutico devem estar totalmente familiarizados com seus benefícios e seus riscos. Pacientes submetidos a tratamento de indução devem ser cuidadosamente monitorados e o esquema terapêutico ajustado de acordo com a resposta e a toxicidade. Tais ajustes devem sempre envolver diminuição das doses de um ou mais agentes ou mesmo a suspensão, dependendo do grau de toxicidade. Os pacientes que já receberam uma série de Elspar, se novamente tratados, têm maior risco de reações de hipersensibilidade. Portanto, a repetição do tratamento somente deve ser instituída quando o benefício for bem avaliado em relação ao aumento de risco. Teste intradérmico: em razão da ocorrência de reações alérgicas, o teste intradérmico deve ser realizado antes da administração inicial de Elspar e quando Elspar é dado após o intervalo de uma semana ou mais entre as doses. A solução para o teste intradérmico pode ser preparada como segue: reconstitua o conteúdo de uma ampola de 10.000 Ul com 5 mL de diluente. Retire dessa solução (2000 UI/mL) 0,1 mL e coloque em outra ampola que contenha 9,9 mL de diluente, tendo portanto uma solução para teste intradérmico de aproximadamente 20,0 Ul/mL. Use 0,1 mL desta solução (mais ou menos 2,0 Ul) para o teste intradérmico. O local do teste deve ser observado pelo menos por uma hora até o aparecimento de pápula ou eritema, sendo que qualquer um dos dois indica uma reação positiva. Uma reação alérgica, mesmo a uma dose de teste intradérmico, pode ocorrer raramente em certos indivíduos sensibilizados. O teste intradérmico negativo não afasta a possibilidade de desenvolvimento de reações alérgicas.

Superdosagem
A DL5O aguda intravenosa de Elspar para camundongos foi de aproximadamente 500.000 Ul/kg e para coelhos, 22.000 Ul/kg.