Emend 125 + 80 Mg 1 + 2 Cap - Emend

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Emend 125 + 80 Mg 1 + 2 Cap
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Informações
O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros sítios receptores enzimáticos, transportadores, de canal de íon, incluindo os receptores de dopamina e serotonina que são os alvos das terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes. Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, tais como a cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para Tomografia por Emissão de Pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais. Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade antiemética do ondansetron (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteróide) contra vômitos induzidos pela cisplatina.

Indicações
Emend, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica, incluindo cisplatina em dose elevada.

Contra Indicações
Emend é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto. Emend não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitante pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Advertências
Emend deve ser usado com cautela em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4; alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4 (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A inibição da CYP3A4 pelo aprepitante pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos concomitantes (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A administração concomitante de Emend com varfarina resulta na diminuição do tempo de protrombina, expresso como INR (Razão Normalizada Internacional). Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado para estabelecer e manter a dose necessária de varfarina após o término do esquema de 3 dias com Emend em cada ciclo de quimioterapia (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A eficácia dos contraceptivos orais durante a administração crônica de Emend pode ser reduzida. Embora o esquema de 3 dias com Emend administrado concomitantemente com contraceptivos orais ainda não tenha sido estudado, um método contraceptivo alternativo ou adicional (de back-up) deve ser usado (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Uso Na Gravidez
GRAVIDEZ Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Emend deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o possível risco para a mãe e o feto. NUTRIZES O aprepitante é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dos possíveis efeitos adversos de Emend em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentação ou descontinuar a administração do medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importância do uso do medicamento para a mãe.

Interações Medicamentosas
O aprepitanto é um substrato, um inibidor moderado e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9. Efeito do aprepitanto sobre a farmacocinética de outros medicamentos Por ser um inibidor moderado da CYP3A4, o aprepitante pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. Emend não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de Emend com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos. É improvável que ocorra interação de Emend com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de Emend com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas. Antagonistas da 5-HT3: em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética do ondansetron ou do granisetron. Corticosteróides: Dexametasona: os esquemas de 125 mg de Emend concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de Emend concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com Emend para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem Emend. A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos com Emend reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). Metilprednisolona: a administração de 125 mg de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com Emend para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem Emend. Quimioterápicos: em estudos clínicos, Emend foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas, entretanto recomenda-se cautela e pode ser adequado realizar monitoração adicional em pacientes tratados com esses agentes (veja PRECAUÇÕES). Varfarina: administrou-se uma dose única de 125 mg de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com a varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de Emend sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina, acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de Emend. Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado para estabelecer e manter a dose necessária de varfarina após o término do esquema de 3 dias com Emend em cada ciclo de quimioterapia. Tolbutamida: administração de 125 mg de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de Emend e no 4º, 8º e 15º dias. Contraceptivos orais: a administração de cápsulas de 100 mg de aprepitante uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC do etinilestradiol em 43% e da noretindrona em 8%; portanto, a eficácia dos contraceptivos orais durante a administração de Emend pode ser reduzida. Embora um esquema de 3 dias com Emend concomitantemente com contraceptivos orais ainda não tenha sido estudado, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo ou adicional (de back-up). Midazolam: Emend aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de Emend no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática do midazolam ou de outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com Emend. Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de Emend e no 4º, 8º e 15º dias. Emend aumentou a AUC do midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC do midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de Emend do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC do midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal. Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitante O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Emend com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitante. Conseqüentemente, deve-se ter cuidado ao administrar Emend concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol). A administração concomitante de Emend com inibidores moderados da CYP3A4 (p. ex., diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto. O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Emend com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de Emend. Cetoconazol: após a administração de dose única de 125 mg de Emend no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente Emend com inibidores potentes da CYP3A4. Rifampicina: após a administração de uma dose única de 375 mg de Emend no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de Emend com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de Emend. Outras interações Diltiazem: em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido comparável a 230 mg da apresentação cápsula com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitante e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem. Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, freqüência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem. Paroxetina: a administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitante como da paroxetina.

Superdosagem
Não há informações disponíveis sobre o tratamento da superdosagem com Emend. Doses únicas de até 600 mg de aprepitanto foram, em geral, bem-toleradas em indivíduos saudáveis. O aprepitante normalmente foi bem-tolerado quando administrado em dose única diária de 375 mg por até 42 dias a pacientes em estudos não-NVIQ. Em 33 pacientes com câncer, a administração de uma dose única de 375 mg de aprepitanto no 1º dia e 250 mg 1x/dia do 2º ao 5º dia foi, em geral, bem tolerada. Foram relatadas sonolência e cefaléia em um paciente que tomou 1.440 mg de aprepitante. No caso de superdosagem, Emend deve ser descontinuado e deve ser instituído um tratamento de suporte geral com monitoração do paciente. Em razão da atividade antiemética do aprepitanto, os vômitos induzidos por medicamento podem não ser eficazes. O aprepitanto não é removido por hemodiálise.