Fludara 50 Mg 5 Fa - Fludara

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Fludara 50 Mg 5 Fa
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Fludara 10 Mg 15 Cprs
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Informações
Cada frasco-ampola de Fludara® (fosfato de Fludarabina) contém 50 mg de fosfatode Fludarabina (equivalente a 39,05 mg de Fludarabina).Excipientes: manitol e hidróxido de sódio (manutenção do pH)Cada comprimido revestido de FludaraÒ contém 10 mg de fosfato deFludarabina.Excipientes: celulose microcristalina, lactose, dióxido de silício, croscarmelosesódica, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, talco, dióxido detitânio e óxido de ferro (vermelho e amarelo).

Indicações
Fludara (fosfato de Fludarabina) é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica das células B (LLC) que não tenham respondido, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.

Contra Indicações
Fludara (fosfato de Fludarabina) é contra-indicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de Fludarabina ou aos demais componentes do produto, para pacientes com distúrbio renal com depuração de creatinina menor que 30 ml/min e para pacientes com anemia hemolítica descompensada.Fludara (fosfato de Fludarabina) é contra-indicado durante os períodos de gestação e lactação.

Uso Na Gravidez
Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administraçãointravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais embrioletal eteratogênico que estabelecem um risco relevante para humanos nas dosesterapêuticas.Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem defosfato de Fludarabina e/ou seus metabólitos através da barreira placentária(ver item ?Dados de segurança pré-clínica?).Existem dados muito limitados sobre o uso de Fludara? (fosfato deFludarabina) em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descritoum recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais,trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e um pequeno canal arterialpatente. Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia comFludara? (fosfato de Fludarabina) quanto na terapia combinada. Foi relatadoparto prematuro.Fludara? (fosfato de Fludarabina) não deve ser utilizado durante a gestação,a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com riscopara a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamentodisponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando nãose pode evitar o tratamento). Fludara? (fosfato de Fludarabina) tem opotencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas seos benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.Mulheres em idade fértil devem adotar medidas contraceptivas eficazesdurante a terapia com Fludara? (fosfato de Fludarabina) e por pelo menos 6meses após seu término (ver itens ?Precauções e advertências? e ?Dadosde segurança pré-clínica?).- LactaçãoNão se sabe se o fosfato de Fludarabina é excretado com o leite humano.Entretanto, existe evidência, a partir de dados de estudos pré-clínicos, deque o fosfato de Fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se dosangue para o leite materno. Conseqüentemente, o aleitamento não deveser iniciado durante o tratamento com Fludara? (fosfato de Fludarabina).Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação (ver item?Precauções e advertências?).

Interações Medicamentosas
Em uma investigação clínica usando Fludara ? (fosfato de Fludara bina) emcombinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento deleucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente altade toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de Fludara ? (fosfato deFludara bina) em combinação com pentostatina não é recomenado.Dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir aeficácia terapêutica de Fludara ? (fosfato de Fludara bina).Em um estudo clínico, após administração oral de Fludara ? (fosfato deFludara bina), os parâmetros farmacocinéticos não foram afetadossignificativamente pela ingestão concomitante de alimentos.Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de Fludara ?(fosfato de Fludara bina) em combinação com citarabina pode aumentar aconcentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo dacitarabina) em células leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxade eliminação de Ara-C não foram afetadas.Durante e após tratamento com Fludara ? (fosfato de Fludara bina), deve-seevitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Superdosagem
Doses elevadas de Fludara® (fosfato de Fludarabina) foram associadas àtoxicidade irreversível do sistema nervoso central caracterizada por cegueiratardia, coma e morte. Altas doses também são associadas com trombocitopeniae neutropenia graves devido à supressão da medula óssea.Não se conhece qualquer antídoto específico para superdose de Fludara?(fosfato de Fludarabina). O tratamento consiste em descontinuação do34medicamento e terapia de suporte.

Características Farmacológicas
FarmacodinâmicaFludara? contém fosfato de Fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo aoagente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que érelativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase.O fosfato de Fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual écaptado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidinaquinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibirribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase eDNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcialda RNA polimerase II e conseqüente redução na síntese de proteína. Dados de segurança pré-clínica- Toxicidade sistêmicaEm estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de Fludarabinaproduziram sintomas graves de intoxicação ou morte em dosesaproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conformeesperado para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, amucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Empacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas dadose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letalem alguns casos (ver item ?Superdosagem?).Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fosfato deFludarabina também demonstraram os efeitos esperados sobre os tecidos queapresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade dasmanifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração;as alterações observadas foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Emprincípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de Fludara® (fosfato deFludarabina) indica um perfil toxicológico comparável em humanos, emborareações adversas adicionais, como neurotoxicidade, tenham sido observadasem pacientes (ver item ?Reações adversas?).- EmbriotoxicidadeOs resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administraçãointravenosa em ratos e coelhos indicaram potencial teratogênico e embrioletal dofosfato de Fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto, perda depeso fetal e perda pós-implantação.Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas emanimais e a dose terapêutica no homem, assim como em analogia a outros antimetabólitosque reconhecidamente interferem com o processo de diferenciação,o uso terapêutico de Fludara® (fosfato de Fludarabina) é associado com riscorelevante de efeitos teratogênicos no homem (ver item ?Gravidez e lactação?).- Potencial genotóxico, tumorigenicidadeO fosfato de Fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de trocade cromátides irmãs, induzir aberrações cromossômicas em um ensaiocitogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in vivo demicronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica eno teste de dominância letal em camundongos machos. Portanto, o potencialmutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não pôde serdemonstrado em células germinativas.A atividade conhecida do fosfato de Fludarabina sobre o DNA e os resultados doteste de mutagenicidade formam a base para a suspeita de potencialtumorigênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliardiretamente a questão da tumorigenicidade, devido à suposição de que o riscoaumentado de tumores secundários em conseqüência de terapia com Fludara®(fosfato de Fludarabina) somente poderia ser verificada por dadosepidemiológicos.- Tolerância localDe acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfatode Fludarabina em animais, não se espera irritação relevante no local deaplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não seobservou irritação local relevante após administração para-venosa, intrarterial eintramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de fosfato de Fludarabina/ml.A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrintestinal apósadministração intragástrica ou intravenosa em experimentos em animais indicamque a enterite induzida por fosfato de Fludarabina é um efeito sistêmico.

Uso em grupos de risco
Uma vez que existem dados limitados para uso de Fludara? (fosfato deFludarabina) em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se administrar o produtocom cautela nestes pacientes.

Armazenagem
Fludara contém fosfato de Fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß -D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente a desaminação por adenosina desaminase.O fosfato de Fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A o qual é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP.Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA poli-merase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e conseqüente redução na síntese de proteína.Embora o mecanismo de ação de 2F-ara-ATP não esteja completamente esclarecido, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro- demonstraram que exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.