quarta-feira, 17 de agosto de 2011

Glivec 400 Mg 30 Cprs - Glivec

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Glivec 400 Mg 30 Cprs
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Glivec 100 Mg 60 Cprs
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Informações
Como este medicamento funciona?Glivec inativa uma enzima denominada Bcr-Abl tirosino-quinase, que é crucial para odesenvolvimento da leucemia mielóide crônica (LMC). Como tal, Glivec bloqueia osprocessos celulares que fazem com que a medula óssea normal se torne maligna e inibe ocrescimento das células leucêmicas. Glivec também inibe a proliferação e induz a morte dascélulas tumorais do GIST ? tumor estromal gastrintestinal.Após uma dose oral de imatinibe, aproximadamente 81% da dose é eliminada pelas fezes(68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalteradorespondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.Por que este medicamento foi indicado?Glivec é indicado para o tratamento de: - pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada,cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMCcromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou em fase crônica apósfalha ou intolerância à terapia com alfa-interferona;- pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) recentemente diagnosticada,cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia;- pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e/oumetastáticos.A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética ena sobrevida livre de progressão em LMC, nas taxas de resposta hematológica ecitogenética em LLA Ph+, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST. Exceto emleucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, recém diagnosticada, não há estudoscontrolados que demonstrem aumento da sobrevida.Quando não devo usar este medicamento?CONTRA-INDICAÇÕESGlivec é contra-indicado em pacientes com alergia ao imatinibe ou a qualquer um dosingredientes do produto.ADVERTÊNCIAS Tome especial cuidado com Glivec se tiver ou se já teve problemas de fígado, rim oucoração, se você estiver grávida ou suspeita de gravidez (ver ?Gravidez?), se você estiveramamentando (ver ?Lactação?) e se você estiver tomando levotiroxina devido à retirada desua tireóide.Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizaro risco de distúrbios gastrintestinais.Durante a terapia com Glivec, devem ser realizados regularmente exames de sangue paracontagens sangüíneas completas. Da mesma forma, a função hepática deve sermonitorizada regularmente.Gravidez: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez. As mulherescom potencial de engravidar devem usar um contraceptivo eficaz durante o tratamento.Lactação: mulheres que estiverem tomando Glivec não devem amamentar.Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: se você sentirtontura ou visão borrada durante o tratamento com Glivec, você não deve dirigir veículose/ou operar máquinas até que se sinta melhor novamente.Enquanto você estiver tomando Glivec, você pode apresentar retenção hídrica grave. Sevocê ganhar peso de forma rápida, avise seu médico imediatamente.Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para checar se o Glivec estáfazendo o efeito desejado. Você terá também que fazer exames de sangue e seu peso serámonitorado regularmente enquanto você estiver tomando Glivec.PRECAUÇÕESVide Advertências.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASGlivec pode interferir com outros medicamentos.Antes de tomar Glivec, informe ao seu médico caso você esteja tomando ou tenha tomadorecentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido prescritospor ele. Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Glivec: ?? alguns medicamentos para tratamento de infecções, tais como: cetoconazol,itraconazol, eritromicina ou claritromicina;?? alguns medicamentos para tratamento de epilepsia, tais como: carbamazepina,oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína ou primidona;?? alguns medicamentos para tratamento de colesterol alto, tais como: sinvastatina;?? alguns medicamentos para tratamento de distúrbios mentais, tais como: benzodiazepina ou pimozida;?? alguns medicamentos para tratamento de pressão sangüínea alta ou distúrbios docoração, tais como: bloqueadores de canais de cálcio ou metoprolol;?? um medicamento para tratamento da tuberculose: rifampicina;?? Erva de São João ? um produto fitoterápico utilizado para tratamento da depressão eoutras condições (também conhecida como Hypericum perforatum);?? dexametasona ? um antiinflamatório esteroidal;?? ciclosporina ? um imunossupressor;?? paracetamol ? utilizado para aliviar a dor ou diminuir a febre;?? varfarina ? utilizada no tratamento de distúrbios na coagulação sangüínea (tais comocoágulos sangüíneos ou tromboses).Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Glivec.Se você estiver tomando alguns desses medicamentos, seu médico poderá prescrever ummedicamento alternativo.Você também deve informar ao seu médico se você já está tomando Glivec e se lhe foiprescrito algum novo medicamento que você não tenha tomado anteriormente ao tratamentocom Glivec.O uso deste medicamento não está aprovado para menores de 18 anos.Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para asua saúde.Como devo usar este medicamento?ASPECTO FÍSICOComprimido de 100 mg: Comprimido revestido redondo com ranhuras amarelo escuro alaranja acastanhado.Comprimido de 400 mg: Comprimido revestido oval com ranhuras amarelo escuro a laranjaacastanhado.CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICASSabor e odor característicos.DOSAGEMDosagem para LMCA dosagem recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com LMC em fase crônica,e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de serprimeira ou segunda linha de tratamento).O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.A dose pode ser aumentada nos casos de falta de resposta ao medicamento. Siga asorientações do seu médico.Dosagem para LLA Ph+A dose recomendada de Glivec é 600 mg/dia para pacientes com LLA Ph+.Dosagem para GISTA dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com GIST não-operável e/oumetastático.Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, podeser considerado na ausência de reações adversas à droga, se as avaliações tiveremdemonstrado uma resposta insuficiente à terapia.O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deverá continuar até que seja constatadaprogressão da doença.A dose pode ser ajustada (diminuída) ou até mesmo, o tratamento pode ser interrompidotemporariamente, nos casos de toxicidade ao medicamento, dependendo da gravidade dosefeitos colaterais.Uso pediátrico: o uso de Glivec não está aprovado para menores de 18 anos.Insuficiência hepática: imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientescom disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínimarecomendada de 400 mg ao dia. Seu médico poderá reduzir a dose se você desenvolvertoxicidade não aceitável.Insuficiência renal: imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pelavia renal. Como a depuração renal do imatinibe é desprezível, não se espera umadiminuição na depuração da droga livre em pacientes com insuficiência renal. Parapacientes com disfunção renal leve ou moderada, seu médico deve administrar a dosemínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial. Embora haja informaçõesdisponíveis muito limitadas, pacientes com disfunção renal grave ou em diálise tambémpodem iniciar o tratamento com doses de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela comestes pacientes. Seu médico poderá reduzir a dose se houver intolerância, ou poderáaumentá-la em caso de falta de eficácia.Pacientes idosos: nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientesidosos COMO USARA terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes comleucemia mielóide crônica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA), ou de pacientes comtumor estromal gastrintestinal (GIST).A dose prescrita deve ser tomada oralmente, durante uma refeição e com um copo grandede água. Doses de 400 ou 600 mg devem ser tomadas uma vez ao dia, enquanto que adose diária de 800 mg deve ser tomada em doses de 400 mg duas vezes ao dia, de manhãe à noite.Caso você tenha dificuldade para deglutir os comprimidos revestidos inteiros, você podedissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessáriosdeverá ser colocado num volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para umcomprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com auxíliode uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissoluçãocompleta do(s) comprimido(s).Leia atentamente os itens acima e siga a orientação do seu médico.Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento.Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe oaspecto do medicamento.Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.Quais os males que este medicamento pode causar?Como todos os medicamentos, Glivec pode causar o aparecimento de reaçõesdesagradáveis em algumas pessoas, que geralmente são de gravidade leve a moderada.Não fique assustado com a lista de possíveis reações adversas, é possível que vocêapresente algumas delas.

Indicações
Glivec é indicado para o tratamento de: - pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada,cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMCcromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica apósfalha ou intolerância à terapia com alfa-interferona,- pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) recentemente diagnosticada,cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia,- pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e, oumetastáticos.A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética ena sobrevida livre de progressão, em LMC, nas taxas de resposta hematológica ecitogenética em LLA Ph+, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST (videFarmacodinâmica). Exceto em leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, recémdiagnosticada, não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida.

Contra Indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Uso Na Gravidez
GravidezGlivec enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.Não há dados suficientes sobre o uso de imatinibe em mulheres grávidas. Os estudos emanimais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto édesconhecido. Glivec não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramentenecessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencialrisco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar umcontraceptivo efetivo durante o tratamento.LactaçãoNão se sabe se o imatinibe é excretado no leite humano. Em animais, imatinibe e/ou seusmetabólitos foram extensivamente excretados no leite. Portanto, as mulheres que estiveremtomando Glivec não devem amamentar.

Interações Medicamentosas
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe: As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo eaumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição aoimatinibe (a Cmáx e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%,respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com umadose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quandoadministrar Glivec com inibidores da família do CYP3A4.Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe: As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 poderiam aumentar ometabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe. As medicaçõesadministradas concomitantemente que induzem o CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína,carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecidocomo Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec. O prétratamentode 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamentepor 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec, aumentou 3,8 vezes o clearance dadose oral de Glivec (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representaredução média na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valoressem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes comgliomas malignos tratados com Glivec enquanto recebiam drogas antiepilépticas indutorasde enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína,fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% secomparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, aadministração concomitante de imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 à 32% na AUC de Glivec. Em pacientes para os quais rifampicina ououtros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticosalternativos com menor potencial de indução enzimática.Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec : O imatinibe aumenta a Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo imatinibe. Portanto,recomenda-se cautela quando administrar Glivec concomitantemente com substratos deCYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Glivec podeaumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex.: triazolo-benzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinadosinibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).O imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento dotempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina.Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitorização do tempo deprotrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec e por ocasião daalteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve serconsiderado.In vitro, o Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 emconcentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O imatinibe na dose de400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprololmediado pela CYP2D6, com a Cmáx e AUC de metoprolol sendo aumentadas emaproximadamente 23%. A co-administração de imatinibe com substratos da CYP2D6, taiscomo metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações droga-droga e um ajustede dose pode ser desnecessário.In vitro, Glivec inibe a O-glicuronidação do paracetamol / acetaminofeno (valor Ki de 58,5micromol/L em níveis terapêuticos) (vide "Advertências").

Reações Adversas
Os pacientes em estágios avançados de leucemia mielóide crônica (LMC) ou tumor estromal gastrointestinal (GIST) maligno podem ter numerosas condições médicas confusas, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações. Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em apenas 1% dos pacientes em fase crônica, 2% dos pacientes em fase acelerada e 5% dos pacientes com crise blástica. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 3% dos pacientes. Os efeitos adversos foram similares em LMC e GIST, com duas exceções. Houve menos mielosupressão em GIST, e hemorragia intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST. Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas leves, vômitos, diarréia, mialgia, câimbras musculares e rash (erupção cutânea), os quais foram tratados facilmente. Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec. Eventos adversos diversos tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser coletivamente descritos como retenção hídrica-. Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção do Glivec e com diuréticos ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo um paciente com crise blástica morrido com uma história clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. As reações adversas comunicadas como mais do que um caso isolado são listadas a seguir, por classe do órgão e freqüência. As freqüências são definidas como: muito freqüentes (> 1/10), freqüentes (> 1/100, = 1/10), pouco freqüentes (> 1/1000, = 1/100).Infecções e infestações Pouco freqüentes Sepsis, penumonia, herpes simplex, herpes zoster, infecção do trato respiratório superior Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo Muito freqüentes Freqüentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia Neutropenia febril, pancitopenia Distúrbios do metabolismo e da nutrição Freqüentes Pouco freqüentes Anorexia Desidratação, hiperuricemia, hipocaliemia, hipercaliemia, hiponatremia, aumento de apetite Distúrbios psiquiátricos Pouco freqüentes Depressão Distúrbios do Sitema Nervoso Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Cefaleias Tonturas, pertubações do paladar, parestesias, insônia AVC hemorrágico, síncope, neuropatia periférica, hipoestesia, sonolência, enxaqueca Distúrbios oculares Freqüentes Pouco freqüentes Conjutivite, hiperlacrimação Irritação ocular, visão borrada, hemorragia conjutival, ressecamento ocular, edema orbital Distúrbios auditivos e labirínticos Pouco freqüentes Vertigens Disfunções cardíacas Pouco freqüentes Insuficiência cardíaca, edema pulmonar, taquicardia Distúrbios vasculares Pouco freqüentes Hematomas, hipertensão, hipotensão, rubor, extremidades frias Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Freqüentes Pouco freqüentes Derrame pleural, epistaxis Dispnéia, tosse Distúrbios gastrointestinais Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Náuseas, vômitos, diarréia, dispepsia, dor abdominal. Distensão abdominal, flatulência, constipação, boca seca. Hemorragia gastrointestinal, melena, ascite, úlcera gástrica, gastrite, refluxo gastro-esofágico, ulceração da boca, eructação. Distúrbios do fígado e da vesícula biliar Pouco freqüentes Icterícia, aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia. Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Edema periorbitário, dermatite/eczema/exantema Edema facial, edema das pálpebras, prurido, eritema, pele seca, alopécia, suores noturnos Petéquias, contusão, aumento da sudorese, urticária, onicoclase, reações de fotosensibilidade, púrpura, angioedema. Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido e dos ossos Muito freqüentes Pouco freqüentes Espasmos e câimbras musculares, dor músculo-esquelética, edema das articulações. Dor ciática. Distúrbios renais e do sistema urinário Pouco freqüentes Insuficiência renal. Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama Pouco freqüentes Ginecomastia, aumento da mama, edema escrotal.Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Retenção hídrica dos e edema periférico, fadiga. Pirexia, fraqueza, calafrio. Mal estar, hemorragias. Investigações Freqüentes Pouco freqüentes Aumento de peso Fosfatase alcalina sangüínea e creatinina sangüínea aumentada, perda de peso.

Superdosagem
A experiência com doses superiores a 800 mg é limitada. Casos isolados de superdose comGlivec foram reportados. Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e devereceber um tratamento de suporte apropriado.Um paciente com crise blástica mielóide tomou indevidamente 1200 mg durante 6 dias eapresentou um aumento da creatinina sérica grau 1, ascite e aumento dos níveis detransaminase hepática grau 2 e aumento da bilirrubina grau 3. O tratamento foitemporariamente interrompido e todas as anormalidades foram revertidas em uma semana.O tratamento foi reiniciado a uma dose de 400 mg sem recorrência destas alterações. Outropaciente desenvolveu cãibras musculares graves após tomar 1600 mg de Glivec por diadurante 6 dias. Após a interrupção do tratamento, ocorreu a resolução completa das cãibrasmusculares e posteriormente, o tratamento foi retomado. Outro paciente que recebeu umaprescrição de 400 mg ao dia, tomou 800 mg de Glivec no 1° dia e 1200 mg no 2° dia. Otratamento foi interrompido, sem que reações adversas tenham ocorrido e o tratamento foiretomado.

Características Farmacológicas
FarmacodinâmicaClasse terapêutica: inibidor da proteína tirosino-quinase (código ATC: LO1XE01).O imatinibe inibe potencialmente o ponto de quebra da região Abelson (Bcr-Abl) da proteínatirosino-quinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente aproliferação e induz a apoptose em linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como emcélulas leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo eleucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celularesutilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinibe induz a inibiçãoseletiva de colônias Bcr-Abl positivas de pacientes com LMC.In vivo, o composto demonstra atividade anti-tumoral como agente único em modelosanimais utilizando células tumorais Bcr-Abl positivas.Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para ofator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das célulasgerminativas pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGFe SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais doestroma gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do c-Kit. Oimatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células guiadas pelo PDGFR desregulado,Kit e pela atividade da Abl quinase.FarmacocinéticaA farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28,quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.- Absorção A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação paraa AUC (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após umadose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção doimatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx e prolongamento do tmáx em1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições dejejum.- DistribuiçãoEm concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticasfoi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina eà alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas.- MetabolismoO principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado(CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC(área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC doimatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela docomposto original.- EliminaçãoCom base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina(13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose(5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.- Farmacocinética plasmáticaApós a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h,sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) médiacom o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg deimatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética do imatinibe com aadministração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quandoadministrado uma vez por dia.- Farmacocinética em populaçõesCom base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idadesobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). Éimprovável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal nadepuração do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que adepuração média seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg adepuração irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientespara justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entrehomens e mulheres com relação à cinética de imatinibe.A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMCrecentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicaçãoconcomitante é pequeno e não justificam ajuste de dose.- Insuficiência funcional orgânicaO imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensãosignificativa. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar umaexposição plasmática maior do que em pacientes com função renal normal. O aumento éaproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação de 1,5 vezes daglicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o imatinibe se liga fortemente. O clearance(depuração) do imatinibe é provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a menor via deeliminação do imatinibe (vide ?Posologia?, ?Advertências? e ?Farmacodinâmica?)Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variaçõesconsideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientescom graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepáticanormal (vide "Posologia", "Advertências", "Reações adversas", "Farmacocinética","Farmacodinâmica").Dados de segurança pré-clínicosO imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dosesrepetidas, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva. Os órgãos-alvo associados à açãofarmacológica do imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidoslinfóides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins.O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico em ratos.Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratosrecebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamentesignificativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas querecebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histológicos dos descendentesrevelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) epapiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para osacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária,uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulasadrenais e estômago não-glandular. Os níveis de efeitos não observados para os váriosórgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra,intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas adrenais e estômago não-glandular e15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/kg/dia,representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária(baseado na AUC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340 mg/m2. Oadenoma/carcinoma, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestinodelgado, adenomas das glândulas paratireóides, tumores medulares benignos e malignosdas glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foramobservados a uma dose de 60 mg/kg/dia.A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos nãoé conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatosespontâneos de eventos adversos não fornece evidências de um aumento na incidênciageral de malignidades em pacientes tratados com imatinibe comparado com a incidência napopulação em geral.As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram nosistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações maisimportantes incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de insuficiênciacardíaca em alguns animais.

Uso em grupos de risco
nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foiobservada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% depacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose énecessária para pacientes idosos.Uso pediátrico: não há experiência com o uso de Glivec em crianças menores de 2 anoscom LMC. Há experiência muito limitada com o uso de Glivec em crianças abaixo de 3 anosde idade em outras indicações.

Armazenagem
O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Manter oscomprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

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