segunda-feira, 8 de agosto de 2011

Ethyol 500 Mg Injetável 3 Fa X 10 Ml - Ethyol

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Ethyol 500 Mg Injetável 3 Fa X 10 Ml
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Informações
Ethyol é a amifostina, um tiofosfato orgânico que, em modelos animais, protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e quimioterápicos que se unem ao DNA (alquilantes clássicos como a ciclofosfamida e nãoclássicos como a mitomicina-C e os análogos da platina).Ethyol é uma pró-droga desfosforilada pela fosfatase alcalina para o metabólito ativo WR-1065 (tiol livre), que é rapidamente depurado da corrente sangüínea.Estudos farmacocinéticos mostraram que menos de 10% da amifostina permanece no plasma 6 minutos após a administração, por ser a droga rapidamente eliminada da corrente sangüínea.

Indicações
Ethyol é indicado para proteção contra toxicidade hematológicainduzida por agentes quimioterápicos que se unem ao DNA(alquilantes clássicos, como a ciclofosfamida, e não-clássicos, como a mitomicina-C e análogos da platina). É também indicado como proteção contra toxicidades não-hematológicas, agudas e cumulativas (nefro, neuro e ototoxicidade), associadas à terapia a base de platina.

Contra Indicações
Ethyol está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidadeao aminotiol e seus compostos.Pacientes hipotensos ou em estado de desidratação não devemreceber Ethyol.Por ser Ethyol administrado concomitantemente com drogasteratogênicas e mutagênicas, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou em fase de lactação.Devido à falta de experiência com o seu uso em pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal, em crianças ou pacientes com idade superior a 70 anos, Ethyol está contra-indicado nestes grupos.

Advertências
Os pacientes devem ser adequadamente hidratados antes da infusão e mantidos em posição supina durante a infusão da solução reconstituída de Ethyol, com a pressão arterial monitorada.Os parâmetros para interrupção e reinício da infusão de amifostina, em caso de diminuição da pressão sistólica, são encontrados no ítem "Posologia". Se ocorrer hipotensão, os pacientes deverão ser colocados em posição de Trendelemburg e deverá ser infundida solução salina normal. É importante que a infusão da dose recomendada (740 a 910 mg/m2 de superfície corpórea) seja administrada num período superior a 15 minutos. A administração de amifostina em infusões muito prolongadas está associada com maior incidência de efeitos colaterais.Pode ocorrer hipotensão durante ou logo após a infusão de Ethyol, mesmo que o paciente esteja recebendo hidratação e posicionado adequadamente.Em alguns raros casos, às vezes durante ou após a infusão, as seguintes reações foram relatadas: taquicardia, bradicardia, dispneia, apneia, hipóxia, dor torácica, isquemia miocárdica, insuficiência renal, infarto do miocárdio, convulsões, perda da consciência, parada respiratória e parada cardíaca.Reações cutâneas graves, em alguns casos requerendo hospitalização e descontinuação do tratamento, foram raramente relatadas com o uso de Ethyol. Essas reações, em alguns casos fatais, incluem eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise tóxica epidérmica, toxoderma e toxicidade bolhosa. A maioria dos casos, ocorreu em pacientes recebendo Ethyol como radioprotetor e surgiram após 10 ou mais dias de exposição ao Ethyol. Os pacientes devem ser submetidos à avaliação cutânea antes de cada administração de Ethyol, com particular atenção nos casos do desenvolvimento de: - Qualquer erupção envolvendo os lábios ou as mucosas desconhecendo-se o agente etiológico (ex.: mucosite por irradiação, herpes simplex, etc.);- Lesões eritematosas, edematosas ou bolhosas nas palmas das mãos ou nas plantas dos pés e/ou outras reações cutâneas no tronco (frente, costas e abdome);- Reações cutâneas associadas à febre ou outros sintomas gerais.As reações cutâneas devem ser claramente diferenciadas das dermatites induzidas por radiação e das reações cutâneas relacionadas a outras etiologias.Para reações cutâneas que surjam fora do local da injeção ou do local da radioterapia cuja etiologia seja desconhecida, o tratamento com Ethyol deve ser interrompido e uma análise dermatológica e biópsia devem ser realizadas, a fim de classificar a reação. O tratamento deverá ser sintomático. O reinício da administração de Ethyol deverá ocorrer, a critério médico, baseado na avaliação clínica e em uma consulta dermatológica.Ethyol deve ser permanentemente suspenso caso as reações cutâneas sejam: eritema multiforme, necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson ou dermatite esfoliativa e para reação cutânea associada à febre ou qualquer outro sintoma geral desconhecido devido a qualquer outro agente etiológico.Dados referentes ao uso consecutivo de Ethyol em tratamentos quimioterápicos com cisplatina ou com agentes alquilantes (Ethyol na dose de 910 mg/m2) e radioterapia (Ethyol na dose dose de 200 mg/m2) são limitados.Antes da terapia por radiação, Ethyol deve ser administrado na dose recomendada (200 mg/m2 por fração de 2 Gy) por mais de 3 minutos.Ethyol não é indicado para os casos em que as glândulas parótidas não estão no campo da radiação.Recomenda-se o uso de medicação antiemética, incluindo dexametasona 20 mg IV e antagonista 5-HT3 antes e durante a infusão de amifostina, especialmente quando se utilizar quimioterápicos fortemente emetogênicos, como a cisplatina.Os antieméticos profiláticos são recomendados para doses consideráveis destinadas à radioterapia (200 mg/m2 por fração de 2 Gy).O balanço hídrico do paciente deve ser monitorado cuidadosamente quando a amifostina for administrada com quimioterápicos altamente emetogênicos.Terapias anti-hipertensivas devem ser suspensas 24 horas antes da administração da amifostina para quimioterapia e esses pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Pacientes em tratamento com Ethyol e radioterapia, recebendo concomitantemente medicação anti-hipertensiva, devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento.Apesar dos relatos de hipocalcemia clinicamente relevante serem muito raros, o nível sérico de cálcio deve ser monitorado em pacientes com risco de hipocalcemia, como a associada à síndrome nefrótica. Caso necessário, deve-se administrar suplementos de cálcio, conforme a necessidade. Devem ser tomadas precauções especiais quanto aos pacientes que estejam fazendo uso de agentes hipocalcemiantes.Raros casos de convulsões foram relatados com a administração de Ethyol. Recomenda-se cautela em pacientes tratados com outras drogas potencialmente convulsogênicas.Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi realizado em pacientes tratados com Ethyol e radioterapia.

Uso Na Gravidez
Embora Ethyol tenha apresentado embriotoxicidade relacionada à dose em ratas recebendo doses acima de 200 mg/kg, ele não é teratogênico. Não existem estudos em mulheres grávidas. Como Ethyol é administrado com agentes reconhecidamente teratogênicos, essa terapia não deve ser utilizada por gestantes. Se as pacientes engravidarem enquanto em uso dessa terapia, deverão ser conscientizadas do risco potencial para o feto.Fertilidade: estudos em animais mostraram a ocorrência de degeneração do epitélio germinativo dos testículos bilateral e hipospermia bilateral nos epidídimos (ver ?Dados de segurança pré-clínicos?). O potencial risco para humanos é desconhecido.Categoria C.Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Não se sabe se a amifostina ou seus metabólitos são excretados no leite materno de mulheres em fase de lactação, sendo recomendada a interrupção do aleitamento antes do início do tratamento com Ethyol.

Interações Medicamentosas
A rápida depuração plasmática da amifostina minimiza os riscos de interação entre essa e outras drogas. Por esse motivo, são limitados os estudos de interação com a amifostina.Atenção especial deve ser dada ao uso concomitante de Ethyol com medicação anti-hipertensiva ou outras drogas que possam potencializar a hipotensão.

Reações Adversas
Hipotensão arterial, manifestada por redução transitória da pressão sistólica e menos freqüentemente por diminuição da pressão arterial diastólica, foi relatada. A média do tempo de queda da pressão foi de 13 minutos entre os 15 minutos após o início da infusão, tendo a duração média de 5minutos.Em alguns casos, a infusão tem de ser interrompida prematuramente devido a uma queda mais acentuada da pressão sistólica.Nestes casos, a pressão sistólica retorna ao normal dentro de 5 a 15 minutos. Raramente se observou perda de consciência (reversível e de curta duração).Os sintomas clínicos da hipotensão são rapidamente revertidos pela infusão de líquidos e através de manobras posturais. Se a pressão arterial retornar aos níveis de normalidade em 5 minutos e o paciente encontrar-se assintomático, a infusão poderá serrestabelecida, no intuito de se aplicar a dose programada. Freqüentemente observaram-se náuseas e/ou vômitos. A amifostina aumenta a incidência de náuseas/vômitos no dia 1 daquimioterapia. No entanto, a amifostina não exerce influênciasobre náuseas/vômitos tardios provocados pela cisplatina.As náuseas e os vômitos provocados por Ethyol respondemao tratamento com antieméticos usuais. São recomendadosdexametasona e antagonistas dos receptores 5-HT3.Outros efeitos colaterais foram descritos durante ou após o usode Ethyol, a saber: sensação de ondas de calor, calafrios ou sensaçãode frio, tontura, sonolência, soluços e crises de espirros.A diminuição da concentração sérica de cálcio é um efeitofarmacológico do uso de Ethyol. Nas doses recomendadas, nãoocorrem manifestações relevantes de hipocalcemia, as quaisforam detectadas raramente em pacientes que receberam múltiplasdoses de Ethyol, em um período de 24 horas (verPrecauções-).Reações alérgicas, desde uma simples erupção cutânea a calafrios, foram descritas em alguns pacientes. Reações de hipersensibilidade aguda com o uso de Ethyol, incluindo anafilaxia,foram relatadas.

Posologia
Antes da administração intravenosa, Ethyol deverá ser reconstituído em 9,7 ml de solução de cloreto de sódio estéril a 0,9%. A solução reconstituída (500 mg de amifostina/10 ml) é estável durante 6 horas à temperatura ambiente (15ºC a 25ºC) ou durante 24 horas sob refrigeração (2ºC a 8ºC).Em adultos, a dose inicial recomendada de Ethyol é de 740-910 mg/m2 de superfície corpórea, administrada uma vez por dia, em infusão intravenosa com 15 minutos de duração, iniciando-se 30 minutos antes da sessão de quimioterapia.As infusões de 740-910 mg/m2 de superfície corpórea durante 15 minutos são mais bem toleradas que aquelas com maior tempo de duração.Durante a infusão de Ethyol, a pressão arterial deve ser monitorada.A infusão de Ethyol deverá ser interrompida, se a pressão sistólicacair em relação à pressão sistólica basal, segundo os valores mostradosno quadro abaixo: .

Características Farmacológicas
Características farmacológicasFarmacodinâmicaEthyol é a amifostina (etanetiol, 2-[(3-amino propil) amino]-diidrogênio-fosfato[éster]), um tiofosfato orgânico que, em modelos animais, protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e quimioterápicos que se ligam ao DNA (agentes alquilantes clássicos como a ciclofosfamida e não-clássicos como a mitomicina-C e os análogos da platina).FarmacocinéticaEthyol é uma pró-droga desfosforilada pela fosfatase alcalina para o metabólito ativo WR-1065 (tiol livre), que é rapidamente depurado da corrente sanguínea.Estudos farmacocinéticos mostraram que menos de 10% da amifostina permanece no plasma 6 minutos após a administração, por ser a droga rapidamente eliminada da corrente sanguínea.A amifostina é metabolizada rapidamente no seu metabólito ativo WR-1065 (tiol livre). O WR-33278 (dissulfeto) é o metabólito inativo subsequente.Não se sabe se a amifostina atravessa a barreira placentária. Após uma infusão em 15 minutos de uma dose de 910 mg/m² de superfície corpórea de Ethyol, a meia-vida é menor que 1 minuto, sendo que a meia-vida de eliminação é inferior a 10 minutos.Durante a infusão de 910 mg/m2 de superfície corpórea em 15 minutos, o pico de concentração plasmática da amifostina é de, aproximadamente, 200 µmol/litro, o volume de distribuição é de 7 litros e a depuração plasmática é de 2 litros/min. O pico de concentração plasmática do metabólito ativo WR-1065 durante os 15 minutos de infusão é de, aproximadamente, 35 µmol/litro. Dosagens do WR-1065 nas células da medula óssea de três pacientes, realizadas de 5 a 8 minutos após a infusão, foram de 82, 121 e 227 µmol/kg.O mecanismo dominante de depuração para o Ethyol é o metabolismo e não a eliminação através das vias renal e gastrointestinal. Após a infusão intravenosa de 740mg/m2 de Ethyol durante 15 minutos, a excreção renal da substância mãe e dos dois metabólitos conhecidos foibaixa durante a hora após administração da droga, com média de 1,05% (para a droga mãe), 1,38% (para o tiol) e 4,2% (para o dissulfeto) da dose administrada da droga mãe.Dados de segurança pré-clínicosEm um estudo de toxicidade intravenosa de 90 dias em ratos, após doses aproximadamente 10 vezes (50mg/kg/dia) maiores do que a dose máxima utilizada clinicamente em radioproteção (5 mg/kg/dia) em humanos, foram observadas degeneração do epitélio germinativo dos testículos e hipospermia bilateral nos epidídimos. Essas alterações não reverteram depois de 4 semanas.Potencial Carcinogênico e MutagênicoUma vez que Ethyol geralmente é utilizado em associação com drogas de potencial carcinogênico, não foram realizados estudos de carcinogenicidade com essa droga.Os testes de Ames de Salmonella typhimurium não revelaram atividade mutagênica.

Uso em grupos de risco
Não foram realizados estudos de Ethyol em crianças, assim como em pacientes com mais de 70 anos.Também não foi documentado o uso de amifostina em pacientes com disfunções hepática ou renal graves.Portanto, Ethyol não deve ser usado em crianças ou idosos (pacientes com mais de 70 anos), ou naqueles com disfunção hepática ou renal graves (ver ?Contra-indicações?). Recomenda-se atenção especial à função renal em pacientes com fatores de risco conhecidos de insuficiência renal, como: vômito, desidratação, hipotensão grave, quimioterapia nefrotóxica, ou idade acima de 60 anos.Não há dados disponíveis para assegurar um efeito benéfico de longa duração com o uso de amifostina para câncer secundário, fibrose tardia ou toxicidade cutânea tardia.

Armazenagem
Conservar em temperatura até 25ºC. Após a reconstituição com 9,7 mL em solução estéril de cloreto de sódio a 0,9%, a solução é estável durante 6 horas em temperatura ambiente (entre 15 e 25°C) ou 24 horas sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

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